1249 г. в сражении у речки Фоссальты был разбит и взят в плен сын Фридриха Энцио. В сентябре сторонники папы взяли Модену. В декабре 1250 г. во время подготовки похода в Ломбардию Фридрих вдруг почувствовал упадок сил. У него открылся кровавый понос, и 13 декабря он умер на руках своего побочного сына Манфреда.