Дойл много читает и спустя два года после начала образования решает попробовать себя в литературе. Весной 1879 года он пишет маленький рассказ «The Mystery of Sasassa Valley» («Тайна Сасасской долины»), который публикуется в Chamber’s Journal в сентябре 1879 года. Рассказ выходит сильно порезанным, что огорчает Артура, но полученные за него 3 гинеи вдохновляют его писать дальше. Он отсылает ещё несколько рассказов. Но удаётся опубликовать только «The American’s Tale» в журнале London Society. И всё же он понимает, что так он тоже может зарабатывать деньги. Здоровье его отца ухудшается, и его помещают в психиатрическую лечебницу. Таким образом, Дойл становится единственным кормильцем своей семьи.
Двадцати лет отроду, учась на третьем курсе университета, в 1880 году, друг Артура Клод Аугустус Куррье предложил ему принять должность хирурга, на которую претендовал сам, но не смог по личным причинам, на китобое «Надежда» под командованием Джона Грея в районе Северного Полярного Круга. Сначала «Надежда» остановилась около берегов острова Гренландия, где бригада перешла к охоте на тюленей. Молодой медицинский студент был потрясён зверством этого. Но, в тоже время, он наслаждался духом товарищества, на борту судна и последующая охота на кита очаровывало его. Это приключение нашло место в его первой истории, касаемой моря, пугающий рассказ «The Captain of the „Pole-star“» («Капитан „Полярной Звезды“»). Без большого энтузиазма, Конан Дойл возвратился к занятиям осенью 1880, проплавав в общей сложности 7 месяцев, заработав около 50 фунтов.
В 1881 году он окончил Эдинбургский университет, где получил степень бакалавра медицины и степень магистра хирургии и стал искать место для работы, вновь проведя лето, работая у доктора Хора. Результатом этих поисков явилась должность корабельным врачом на судне «Mayuba», которое ходило между Ливерпулем и западным побережьем Африки и 22 октября 1881 года началось его очередное плавание.
Плавая, он нашёл Африку столь же отвратительной, как Арктику соблазнительной.
Поэтому он уходит с корабля в середине января 1882 года, и перебирается в Англию в Плимут, где совместно работает с неким Каллингуортом, с которым познакомился на последних курсах обучения в Эдинбурге, а именно с конца весны до начала лета 1882 года, в течении 6 недель. (Эти первые годы практики хорошо описаны в его книге «The Stark Munro Letters» («Загадка Старка Монро»). В которой, кроме описания жизни в большом количестве представлены размышления автора о вопросах религии и прогнозы на будущее. Одним из таких прогнозов является возможность построения объединённой Европы, а также объединения англоговорящих стран вокруг США. Первый прогноз не так давно сбылся, а вот второй навряд ли свершится. Также, в этой книге говорится о возможной победе над болезнями, путём их профилактики. К сожалению, единственная страна, по моему мнению, которая шла к этому изменила своё внутреннее устройство (имеется в виду Россия).) Со временем между бывшими однокурсниками возникают разногласия, после которых Дойл уезжает в Портсмут (июль 1882 года), где открывает свою первую практику, расположившись в доме за 40 фунтов годовых, которая стала приносить доход только к концу третьего года. Первоначально клиентов не было и поэтому у Дойля появляется возможность посвятить своё свободное время литературе. Он пишет рассказы: «Кости», «Блуменсдайкский овраг», «Мой друг — убийца», которые публикует в журнале «Лондон сосайети» в том же 1882 году. Живя в Портсмуте, он встречается с Элмой Уэлден, на которой обещал жениться, если будет зарабатывать 2 фунта в неделю. Но в 1882 году после многократных ссор расстаётся с ней, и она уезжает в Швейцарию.
Чтобы как-то помочь своей матери Артур приглашает пожить у себя своего брата Иннеса, который скрашивает серые будни начинающего врача с августа 1882 года по 1885 год (Иннес уезжает учиться в закрытую школу в Йоркшире). В течение этих лет, наш герой разрывается между литературой и медициной.
В один из мартовских дней 1885 года доктор Пайк, его друг и сосед, пригласил Дойла дать консультацию по случаю болезни Джека Хоукинса, сына вдовы Эмили Хоукинс из Глостершира. У него был менингит и он был безнадёжен. Артур предложил поместить его в свой дом для постоянного ухода за ним, но через несколько дней Джек умер. Эта смерть позволила познакомиться с его сестрой Луизой (или Туи) Хоукинс 27 лет, с которой они обручились в апреле, а 6 августа 1885 года поженились. Его доход на тот момент составлял примерно 300, а её 100 фунтов в год.
После женитьбы Дойл активно занимается литературой и хочет сделать её своей профессией. Он печатается в журнале «Корнхилл». Один за другим выходят его рассказы: «J. Habakuk Jephson’s Statement» («Сообщение Хебекука Джефсона»), «John Huxford’s Hiatus» («Долгое небытие Джона Хаксфорда»), «The Ring of Thoth» («Кольцо Тота»). Но рассказы рассказами, а Дойл хочет большего, он хочет, чтобы его заметили, а для этого необходимо написать что-то более серьёзное. И вот в 1884 году он пишет книгу «The Firm of Girdlestone: a romance of the unromantic» («Торговый дом Гердлстонс»). Но к его большому сожалению книга не заинтересовала издателей. В марте 1886 года, Конан Дойл начал писать роман, который привёл его к популярности. Сначала он назывался A Tangled Skein. В апреле он заканчивает его и отсылает в «Корнхилл» Джеймсу Пейну, который в мае этого же года очень тепло о нём отзывается, но отказывает в его публикации, так как он, по его мнению, заслуживает отдельного издания. Так начались мытарства автора, пытающегося пристроить своё детище. Дойл отправляет рукопись в Бристоль Эрроусмиту, и пока ждёт ответа на неё, участвует в политических событиях, где впервые с успехом выступает перед многотысячной аудиторией. Политические страсти угасают, а в июле приходит отрицательный отзыв на роман. Артур не отчаивается и отправляет рукопись Фреду Уорну и К0. Но и их роман не заинтересовал. Далее следуют господа Уорд, Локки и К0. Те нехотя соглашаются, но ставят ряд условий: роман выйдет не ранее следующего года, гонорар за него составит 25 фунтов, а автор передаст издательству все права на произведение. Дойл нехотя соглашается, так как хочет, чтобы его первый роман был отдан на суд читателей. И вот, двумя годами позже этот роман был издан в Beeton’s Christmas Annual (Рождественский еженедельник Битона) за 1887 год под названием «A Study in Scarlet» («Этюд в багровых тонах»), который познакомил читателей с Шерлоком Холмсом (прототипы: профессор Джозеф Белл, писатель Оливер Холмс) и доктором Ватсоном (прототип майор Вуд), ставшими вскоре знаменитыми. Отдельным изданием роман вышел в начале 1888 года и был снабжён рисунками отца Дойла — Чарльза Дойла.
Начало 1887 года ознаменовало начало изучения и исследований такого понятия, как «жизнь после смерти». Вместе со своим другом Боллом из Портсмута проводит спиритический сеанс, который, однако, не позволил им до конца разобраться с этим вопросом, который продолжал изучать всю последующую жизнь.
Как только Дойл отсылает «Этюд в багровых тонах», он приступает к новой книге, и в конце феврале 1888 года заканчивает «Micah Clarke» («Приключения Михея Кларка»), которая выходит лишь в конце феврале 1889 года в издательстве «Лонгман». Артура всегда влекли к себе исторические романы. Его любимыми авторами были: Мередит, Стивенсон и, конечно же, Вальтер Скот. Именно под их влиянием Дойл пишет этот и ряд других исторических произведений. Работая в 1889 году на волне положительных отзывов о «Микки Кларке» над The „White Company“» («Белый отряд») Дойл неожиданно получает приглашение на обед от американского редактора «Липпинкотс мэгэзин» для обсуждения написания ещё одного рассказа о Шерлоке Холмсе. Артур встречается с ним, а также знакомится с Оскаром Уайльдом и в итоге соглашается на их предложение. И в 1890 году в американских и английских выпусках этого журнала появляется «Знак четырех» («The Sign of Four»).
Несмотря на его литературный успех и процветающую медицинскую практику, гармоничная жизнь семейства Конан Дойл, расширенная рождением его дочь Мэри (была рождена в январе 1889 года), была беспокойна. 1890 год был не менее продуктивный, чем предыдущий, хотя и начался со смерти его сестры Аннет. К середине этого года он заканчивает «Белый отряд», который берёт для публикации Джеймс Пейн в «Корнхилле» и объявляет его лучшим историческим романом со времени «Айвенго». К концу этого же года под влиянием немецкого микробиолога Роберта Коха и ещё более Малькольма Роберта он решает оставить практику в Портсмуте, и едет вместе с женой в Вену, оставив дочь Мэри у бабушки, где хочет специализироваться в офтальмологии, чтобы в дальнейшем найти работу в Лондоне. Однако, столкнувшись со специализированным немецким языком и проучившись 4 месяца в Вене, понимает, что время потрачено впустую. В период учёбы он пишет книгу «The Doings of Raffles Haw» («Открытие Рафлза Хоу»), по мнению Дойла «…не слишком значительную вещь…». Весной этого же года Дойл посещает Париж и спешно возвращается в Лондон, где открывает практику на улице Upper Wimpole. Практика успеха не имела (пациенты отсутствовали), но за то в это время пишутся короткие рассказы о Шерлоке Холмсе для журнала «Стрэнд». А помощью Sidney Paget создаётся образ Холмса.
