Папа изъявлял готовность дать Василию королевский титул, русского митрополита возвести в патриархи и принять русскую с римскою так в единение церковь, чтобы отнюдь не умалять и не менять обычаев восточной церкви. После того, в 1519 году, тот же папа писал Василию и выражался в своем письме о желании Василия признать папскую власть, как о деле решенном. «Достойные веры лица, – писал он, – известили нас, что твое благородие, по божественному внушению свыше, возжелал соединения со святою римскою церковью и хочешь быть ей покорным, со всеми своими землями, областями и подданными, после многих лет разделения, оставляя тьму и возвращаясь к свету истинного учения православной веры». Вместе с тем папа обнадеживал его помощью в исполнении намерения воевать с неверными. После смерти Льва X, папа Климент VII отправил к Василию послом одного генуэзца капитана Павла. Еще ранее того капитан Павел был в Москве по торговым делам. Его занимала мысль найти сообщение Европы с Индией через области московского государства с целью подорвать торговую монополию португальцев, которые, после открытия пути в Индию вокруг Африки, снабжали из своих рук всю Европу индийскими товарами. Мысль эта, хотя небесплодная для будущих поколений, основывалась в те времена на незнании географии, так как сам Павел полагал, что река Оксус или Аму-Дарья впадает в то же море, в какое впадает Волга. Ему хотелось проверить собственным опытом свои предположения, но Василий не пустил его ездить по своим областям, так как в то время вообще полагали, что не следует знакомить иноземцев со своей страной. Однако Василий дал ему грамоту к папе с выражением самого дружеского расположения. Этому-то капитану Павлу папа Климент VII дал свою грамоту к Василию, узнавши, что капитан Павел опять собирается в Москву с прежними целями. В своей грамоте Климент VII, по примеру Льва X, убеждал присоединиться к римской церкви и заключить с римским двором дружеский союз, обещал королевский титул, регалии и помощь против неверных. Василий вместе с этим капитаном Павлом отправил к папе (в 1526) переводчика Димитрия Герасимова, человека ученого, который некогда помогал Геннадию в его работах над Библией. Василий изъявлял желание быть с папой в дружественном союзе, воевать вместе с христианскими государями против неверных, но ничего не говорил о вере – не изъявлял желания соединения, однако и не отвергал предложения и давал свободный пропуск на московскую землю подданным всех европейских христианских государей. Эта благосклонность к папскому престолу, как и вообще ко всему Западу, была поводом к тому, что католическое духовенство считало Василия сильно расположенным к унии, негодовало на Польшу, которой, по его расчету, было бы неприятно такое соединение, потому что угрожало признанием со стороны папы прав московского государя на русские области, и даже в последующие времена смотрело на эпоху Василия, как на время самое благоприятное и близкое к достижению заветных целей римского престола.

Несмотря на брак Василия с Еленой, дядя ее, Михаил, еще некоторое время сидел в тюрьме и был освобожден только по усиленной просьбе великой княгини. Но зато, вскоре после освобождения, все прежнее простилось Михаилу Глинскому и более не поминалось; он сделался приближенным человеком Василия. Великая княгиня все более и более овладевала своим супругом; но время проходило, а желанная цель Василия – иметь наследника, не достигалась. Выло опасение, что и Елена будет также бесплодна, как Соломония. Великий князь вместе с нею беспрестаннo совершал путешествия по разным русским монастырям. В сопровождении новгородского владыки Макария, был oн у Тихвинской Божией матери, ездил по монастырям: в Переяславль, Ростов, Ярославль, в Спасов-Каменный монастырь на Кубенском озере, в Кирилло-Белозерский монастырь, устраивал братии «велие утешение», раздавал милостыню нищим. Во всех русских церквах молились о чадородии Василия. Из монастырей доставляли ему и его великой княгине хлеб и квас – ничто не помогало. Прошло таким образом четыре года с половиною, пока, наконец, царственная чета не прибегла в своих молитвах к преподобному Пафнутию Боровскому. Только тогда Елена сделалась беременной. Радость великого князя не имела пределов. Еще не родился ребенок, а уже о нем заранее составлялись предзнаменования. Духовные говорили, что «когда отроча во чреве матери растяше, то печаль от сердца человеком отступаше: когда отроча во чреве матери двигалось, то стремление иноплеменной рати на царство низлагалось». Один юродивый, по имени Дементий, на вопрос беременной Елены: кого она родит? отвечал: «Родится сын Тит, широкий ум». Наконец 25 августа 1530 года Елена разрешилась от бремени сыном: и в час ее разрешения, как рассказывали, по русской земле прокатился страшный гром, молния блеснула, земля поколебалась! Новорожденный наречен был Иоанном в честь ближайшего ко времени его рождения праздника Усекновения главы Иоанна Предтечи. Восприемниками его были монахи осифляне: Кассиан Босый и Даниил переяславский. Мамкою к новорожденному царевичу была приставлена боярыня Аграфена Челяднина, родная сестра князя Ивана Овчины-Телепнева-Оболенского, который все больше входил в милость и около этого времени, по смерти отца, получил важный сан конюшего. Через два года после рождения Ивана Елена родила другого сына, Юрия.

В последние годы царствования Василия Казань снова отдалась под прежнюю власть Москвы. Сами казанцы выгнали Сафа-Гирея, заклятого врага Москвы, и изъявили желание принять царя от руки московского государя, но просили не посылать к ним прежнего, Шиг-Алея, опасаясь от него мести за изгнание. Василий Иванович в 1531 году послал им в цари брата Шиг-Алеева Еналея, а Шиг-Алею дал Коширу и Серпухов, но в январе 1532 года, за сношения с Казанью без его ведома, государь лишил Шиг-Алея этих городов и сослал вместе с женою на Белоозеро, где велел держать под стражей. Изгнание Сафа-Гирея из Казани усилило неприязненные отношения с Крымом, где царствовал его брат Саип-Гирей, бывший некогда царем в Казани. Крымцы сделали набег на пределы московского государства в 1533 году, но были отбиты. Против них отличился Иван Овчина-Телепнев-Оболенский.

Кончина великого князя Василия на пятьдесят пятом году жизни послужила поводом к ее подробному описанию в наших летописях, замечательному по обилию черт нравов и быта того времени.

Летом 1533 года отправился Василий с женой и детьми к Троицкой обители, а оттуда на охоту в Волок Ламский, и тут постигла его болезнь: на левой ноге сделался у него подкожный нарыв. Однако Василий послал за ловчими и, переезжая из села в село, охотился. Доехав до Колпя, он послал пригласить на охоту своего брата Андрея Ивановича, который тотчас же прибыл на зов его. Желая скрыть от него болезнь, Василий выехал с ним на поле с собаками, но, отъехав версты две, совершенно изнемог, принужден был вернуться обратно в Колпь и слечь в постель. Тут велел он послать в Москву за Михаилом Глинским и своими лекарями: Николаем Булевым и Фефилом. Те приехали и с общего совета принялись лечить его припарками; но пользы было мало. Так прошло две недели. Василий послал в Москву стряпчего своего Мансурова и дьяка Меньшого Путятина за своею и отцовскою духовною, настрого заказав им ничего не говорить митрополиту, княгине и боярам. Они исполнили приказ. Василий тайком от всех велел сжечь свою духовную и стал думать со своими боярами, как бы ему вернуться в Москву. Из бояр были с ним тогда: князь Димитрий Бельский, Иван Васильевич Шуйский, Михаил Глинский и дворецкие его князь Иван Кубенский и Иван Шигона. Великий князь решил ехать из Волока в Иосифов монастырь. Больного повезли в каптане (возке); с ним сели двое людей, которые переворачивали его с боку на бок. В монастыре у ворот встретил Василия игумен с братиею, с образами и свечами. Великого князя взяли под руки и повели в церковь, где уже ждала его великая княгиня с детьми. Василий слушал литургию, лежа на одре, на паперти церковной. На другое утро великий князь отпустил брата своего Андрея и собрался в Москву. Его повезли тем же порядком. Остановки были частые. Великому князю становилось все хуже, и стал он думать с боярами, как бы ему приехать тайком в Москву, так как там было много иноземцев и послов. Наконец доехали они до Москвы. Великий князь велел призвать всех своих бояр, стал говорить им о своем малолетнем сыне Иване, о том, как строиться царству после него; и тут же приказал своим дьякам писать новую духовную. В это время съехались и братья его. Василий поручал им великую княгиню и детей, напоминая им крестное целование, и приказывал служить верно сыну его, «неподвижно», как ему служили. С тем же обращался он многократно к митрополиту и боярам и молил митрополита постричь его. К боярам своим он, кроме того, обратился с такой речью: «Поручаю вам Михаила Львовича Глинского; человек он приезжий, и вы бы того не говорили, что он приезжий; держите его за здешнего уроженца, потому что он мне верный слуга…»