^{Близнецы помогают ученым исследовать проблему курения.}

Очевидно, что на отношения человека и табака влияет не какой-то один ген, а много разных. В принципе от генов может зависеть и интерес к новым рискованным экспериментам, и восприятие запаха табачного дыма как более или менее приятного. Но дальше вообще начинается сплошная молекулярная биология. Никотин попадает из легких в кровь – на это могут влиять особенности дыхания и строение барьера между альвеолами и капиллярами. Потом он воздействует на периферические ацетилхолиновые рецепторы – и у кого-то это может вызвать неприятные физические ощущения, которые оградят человека от дальнейших экспериментов. Дальше никотин должен проникнуть из крови в мозг, преодолев защитный гематоэнцефалический барьер – индивидуальные настройки этого фильтра повлияют на объем дозы никотина, полученной мозгом после выкуривания одной сигареты. Ацетилхолиновые рецепторы могут реагировать на никотин более или менее интенсивно. Они могут быть по-разному распределены в мозге. Система вознаграждения может реагировать на никотин (как и на другие наркотики) слабее или сильнее. На падение концентрации никотина она тоже может реагировать с разной интенсивностью. И все это только вершина айсберга, есть еще целый ряд процессов, в которые так или иначе вмешивается никотин. Именно поэтому тесты на генетическую предрасположенность к никотиновой зависимости, которые любой желающий может уже сегодня пройти в лаборатории, в том числе и в России, пока не могут дать абсолютно точный индивидуальный прогноз типа “вы впадете в зависимость после двух пачек сигарет, выкуренных за одну неделю, а ломка при отказе от курения у вас будет продолжаться 17 дней”. Пока врачи могут только приблизительно прикинуть, повышен ли или снижен будет уровень зависимости по сравнению с другими людьми. В современных коммерческих тестах часто проверяют всего лишь один-единственный ген – тот, для которого связь с никотиновой зависимостью твердо доказана и хорошо изучена.

Этот ген называется CHRNA3. Он определяет строение альфа-3 субъединицы, одного из белков в составе никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. В гене есть участок rs1051730, в котором у людей часто встречается мутация – замена одной из букв генетического кода (в норме на этом месте должен стоять цитозин, а при мутации он меняется на тимин). Этой замене посвящены сотни исследований, проведенных на десятках тысяч участников, и везде обнаруживается несомненная статистическая связь с интенсивностью никотиновой зависимости. Это крайне загадочно, потому что вообще-то данная конкретная нуклеотидная замена в этом участке не может повлиять на аминокислотную последовательность белка и, соответственно, на его структуру и работоспособность¹⁷. Может быть, она как-то изменяет укладку РНК, делая само производство белков менее эффективным. А возможно, эту нуклеотидную замену просто случайно обнаружили первой, а на самом деле она ассоциирована с какой-то другой мутацией, все же меняющей активность рецептора (если предыдущие несколько предложений прозвучали чудовищно, но вы все-таки хотите разобраться, то напоминаю, что в конце книги есть биологическая шпаргалка). А что касается гена CHRNA3, то его в любом случае продолжают изучать, потому что статистическая связь его мутаций и зависимости ни у кого не вызывает сомнений.

В 2012 году ученые из университета Копенгагена опубликовали работу¹⁸, в которой ген CHRNA3 был исследован аж у 57 657 человек (из них 34 592 человека когда-либо курили). Они установили, что среди жителей Дании 11 % обладают двумя мутантными копиями гена CHRNA3 (то есть унаследовали их и от матери, и от отца), 44 % – гетерозиготы, то есть носители одного мутантного и одного стандартного варианта, а остальные 45 % обладают двумя нормальными копиями гена. Выяснилось, что курение примерно с одинаковой частотой встречается во всех группах, но люди с мутациями в гене CHRNA3 выкуривали достоверно больше сигарет, а при попытках бросить курить нуждались в никотинзаместительной терапии чаще и дольше, чем люди с обычным генотипом. Они также чаще заболевали хронической обструктивной болезнью легких, равно как и раком легких, – впрочем, это, по-видимому, напрямую следует просто из более высокой интенсивности курения, потому что для некурящих связи между этим геном и заболеваниями легких не обнаруживается.

Кроме гена CHRNA3, который почему-то оказался самой модной темой для исследований, есть, конечно, и другие гены, ассоциированные с развитием никотиновой зависимости. Еще один фрагмент ацетилхолинового рецептора, субъединица альфа-5, кодируется, как легко догадаться, геном CHRNA5. В нем бывает мутация, при которой аминокислота № 398 в белке меняется: вместо аспарагиновой кислоты, присутствующей у всех животных, у некоторых людей в этом месте появляется аспарагин. Эта мутация, видимо, возникла в Европе, потому что там ее распространенность достигает 37 %, а у африканцев, азиатов и американских индейцев она практически не встречается¹⁹. Эксперименты на клеточных культурах показали, что мутация ухудшает работу рецептора – а это может означать, что люди становятся особенно восприимчивы к возможности подстегнуть его работу с помощью никотина. И действительно, 43 % носителей этой мутации сообщают в опросах, что первая сигарета в жизни вызвала у них интенсивный кайф и душевный подъем²⁰. Среди курильщиков с обычным вариантом этого гена первая сигарета настолько понравилась только 10 %. Магнитно-резонансная томография тоже демонстрирует²¹ различия между курильщиками с разными вариантами гена CHRNA5, причем мутация ассоциирована с меньшим всплеском возбуждения при виде фотографии курящего человека (возможно, сигареты действуют на курильщиков с мутацией не так сильно, и именно это побуждает их закуривать снова и снова?).

Есть еще несколько десятков генов, для которых установлена более или менее выраженная статистическая связь с курением²². Кроме генов, кодирующих ацетилхолиновые рецепторы, в формирование зависимости вносят свой вклад гены ферментов, отвечающих за скорость переработки никотина, и множество генов, связанных с работой дофамина и серотонина в мозге. Многие из этих генов ассоциированы сразу с несколькими зависимостями, например алкогольной и никотиновой.

Очень упрощая и огрубляя, можно сказать, что в нашем мозге существуют метаболические пути, необходимые для того, чтобы испытывать чувство удовольствия. Если у человека они все работают хорошо, то ему, в общем, и не обязательно курить (хотя многие все равно начинают и подсаживаются). А вот зато если человек обладает какими-нибудь мутациями, снижающими способность его мозга к переживанию чувства удовольствия, то первая же случайная подростковая сигарета производит на него совершенно ошеломляющее впечатление, потому что подстегивает работу нужных рецепторов и активирует систему вознаграждения до невиданных высот. Этот опыт, естественно, хочется повторять снова и снова. Но, увы, при постоянном курении система так не работает, ведь чувствительность ацетилхолиновых рецепторов постепенно снижается. В итоге человек попадает в ужасный замкнутый круг, в котором он курит больше и больше, чтобы не быть несчастным, а рецепторы становятся все менее чувствительными к никотину (и к собственному ацетилхолину заодно), и приходится еще больше курить, и чувствительность еще снижается, и прекратить становится все труднее.

Разумеется, проще всего сказать “мне без курения плохо, у меня мозг так устроен” и продолжать курить с чистой совестью. Но, во-первых, пока человек не секвенировал свой геном, это утверждение будет голословным. Во-вторых, среди людей с любым генотипом все-таки встречаются некурящие, и как-то же они живут – да и никотинзависимые тоже пробовали жить без курения первые, скажем, 16 лет своей жизни, и у них это получалось. В-третьих, постоянное курение на самом деле не помогает чувствовать себя более счастливым – каждая следующая сигарета в случае существования зависимости зажигается только для того, чтобы не чувствовать себя без нее совсем несчастным. В-четвертых, курильщики не только умирают на 14 лет раньше, чем некурящие²³, но и значительно хуже себя чувствуют, пока еще живы: например, среди импотентов, чьи нарушения эрекции связаны с плохой работой сосудов²⁴, доля курильщиков – более 90 % (и это только люди, пришедшие лечиться; науке неизвестно, какая доля курильщиков сидит дома, искренне считая, что в 40 лет уже никто не может заниматься сексом чаще раза в месяц).