Всё это в результате значительно охладило отношения между Москвой и Крымом в первые годы царствования Василия III, а в 1512 г. Менгли-Гирей расторг договор с Василием и перешел на литовскую сторону. Поскольку теперь крымские татары вынуждены были воздерживаться от набегов на украинские земли, принадлежащие великому князю литовскому, они направили свои алчные взоры в сторону Северской земли и приграничных областей Великого княжества Московского. Это стало началом затяжной войны между Русью и крымскими татарами, в которой на стороне последних позднее приняли участие оттоманские турки. Разорительные набеги крымских татар на южные приграничные земли России еще продолжались во время царствования Екатерины II.
Летом 1521 г. сыну и наследнику Менгли-Гирея, хану Мухаммед-Гирею удалось добраться до окраин самой Москвы. Он получил определенную поддержку от великого князя литовского. Наместник Черкасс, Евстафий Дашкевич, во главе войска украинских казаков, находившихся у него на службе, совершил набег на Северскую землю. Когда Василий III получил известия о вторжении татар, он, чтобы собрать побольше войск, отступил в Волок, оставив Москву на православного татарского князя Петра, мужа сестры Василия Евдокии (она умерла в 1513 г.). Москва была переполнена беженцами из близлежащих районов, из-за чего началась эпидемия. Петр отправил Мухаммед-Гирею богатые дара последний снял осаду. Герберштейн считает, что Петр согласился дать Мухаммед-Гирею от имени московского правительства письменную клятву платить ему ежегодную дань, и что позднее русский военачальник, командующий русским гарнизоном в Рязани с помощью хитрости заполучил эту бумагу и уничтожил; но эта история не выглядит правдоподобной.292
Как крымский хан, так и великий князь литовский старались помешать Москве в ее столкновениях с Казанским ханством. К мы знаем, казанский хан Мухаммед-Эмин выступил против Москвы вскоре после смерти Ивана III. Весной 1506 г. Василий III послал на Казань русские войска, но поход не удался — русские потерпели два серьезных поражения. Однако два года спустя Муххаммед-Эмин вернул Москве пленников и подписал с Василием дружественный договор. После смерти Мухаммед-Эмина Василий III направил в Казань касимовского царевича Шаха-Али (1519 г.)293 Казанцы сначала приняли его как своего хана, но вскоре, под влиянием крымских агентов, восстали и пригласили на казанский трон Сахиб-Гирея, брата крымского хана (1521 г.). Шаху-Али было позволено со всеми его женами и имуществом возвратиться в Москву.294 Как только Сахиб-Гирей воссел в Казани, он приказал часть русских, проживающих в Казани, уничтожить, других обратить в рабство.
Разрыв с Крымом и постоянные проблемы с Казанью застав ли великороссов срочно укреплять оборонительную систему. Каждую весну на «берег», то есть, на главную оборонительную линя по течению реки Оки, посылались войска. Вдоль этой линии и к югу от нее были возведены крепости (Зарайск, Тула, Калуга). В приграничных районах (украинах) к. югу от окской линии были расселены группы «украинников» (приграничных жителей или казаков). На дипломатическом фронте правительство Василия III старалось поддерживать дружественные отношения с Ногайской ордой и с Астраханским ханством.
Ухудшение отношений Москвы с татарами осложнило для Василия и решение литовских проблем. Тем не менее он продолжал политику отца в отношении западнорусских земель. Великий князь литовский Александр умер в 1506 г.; после этого королем Польши и великим князем литовским стал его младший брат Сигизмунд. Великая княгиня Елена (вдова Александра и сестра Василия), ввиду натянутых отношений между Литвой и Москвой, вынуждена была остаться в Литве. После смерти мужа ее жизнь стала значительно печальней. «Жертва политических расчетов», по выражению Н. Бестужева-Рюмина, она умерла в 1513 г.295
Еще до истечения шестилетнего перемирия с Литвой (заключенного в 1503 г.) война вспыхнула снова в связи с переходом Михаила Глинского на русскую сторону. Было заключено новое перемирие, а затем военные действия возобновились. В 1514 г. русские войска под командованием князя Даниила Щени после яростного артиллерийского обстрела захватили Смоленск.296 Именно тогда Василий III обидел Глинского, назначив своим наместником в Смоленске не его, а князя Василия Васильевича Шуйского.
Захват Смоленска был серьезным успехом великороссов, но примерно месяц спустя армия московитов потерпела суровое поражение под Оршей.297 Князь Константин Иванович Острожский, тот самый, что четырнадцать лет назад потерпел поражение при Ведроше, теперь привел литовские войска к победе. Однако все попытки литовцев отвоевать Смоленск окончились неудачей. Положение было точно противоположным тому, что сложилось во время войны 1500-1503 гг. Тогда великороссы выиграли наиболее важное сражение, но оказались не в состоянии захватить Смоленск. Теперь, хотя битва и была проиграна, они прочно удерживали Смоленск. Стычки продолжались, будучи прерываемы дипломатическими переговорами. Император Максимилиан I попытался посредничать в этом конфликте, и именно с этой целью Герберштейн был первый раз отправлен в Москву (1517 г.). Из этой попытки ничего не вышло. В 1522 г. непосредственно между Москвой и Литвой было заключено новое перемирие сроком на пять лет. Москва удержала за собой Смоленск и сохранила все завоевания Ивана III.298
Братья Василия III попытались использовать конфликт с Литвой в своих властных интересах. В 1511 г. Василий получил донесение, что князь Семен Калужский намеревается присоединит к великому князю литовскому Сигизмунду. Василий приказал Семену немедленно явиться в Москву. Семен испугался и попросил митрополита и епископов вымолить у Василия ему прощен Василий снизошел к просьбам сановных священников, но Семену пришлось распустить своих бояр и слуг и принять новую свиту, посланную ему Василием.299 Семен умер в 1518 г. Отношения между Василием и другим его братом, Дмитрием Углицким, тоже время от времени становились натянутыми. Василий упрекал своего брата в неподчинении власти великого князя. Однако открыт конфликта между ними не произошло.300