Среди других ученых, приглашенных мной и Ричардом в консультативный совет новой компании, были Том Джееселл (наш коллега по Колумбийскому университету и талантливый специалист по нейробиологии развития). Пол Грингард (новатор в области исследования работы вторичных посредников в нервной системе, перешедший из Йеля в Рокфеллеровский университет), Льюис Роуланд (председатель отделения неврологии Колумбийского университета) и Пол Маркс (бывший декан Колледжа терапевтов и хирургов Колумбийского университета, а впоследствии — президент Мемориального онкологического центра Слоана — Кеттеринга). Это была необычайно сильная команда. Несколько месяцев мы посвятили изучению вопроса, какое направление стоит выбрать нашей компании.
Вначале мы обсуждали возможность специализироваться на боковом амиотрофическом склерозе (болезни, от которой умер Олден Спенсер), а затем на рассеянном склерозе, опухолях головного мозга или инсультах, но в итоге решили, что лучше всего будет, наверное, заняться чем-то имеющим отношение к рецепторам нейромедиатора серотонина. Многие важные препараты (например, почти все антидепрессанты) действуют на эти рецепторы, а Ричард недавно как раз впервые выделил и клонировал такой рецептор. Выяснение молекулярно-биологических основ работы этих рецепторов могло бы открыть новые возможности для исследования целого ряда заболеваний. Кроме того, клонированный Ричардом рецептор был лишь одним из большой группы метаботропных рецепторов, чувствительных к другим нейромедиаторам, действующим через вторичные посредники.
Обратиться к этой теме нас всячески убеждала Кэтлин Маллиникс, проректор Колумбийского университета, которую мы пригласили на должность главного исполнительного директора нашей компании. Хотя она и не разбиралась в нейробиологии, зато имела представление о том, что рецепторы можно использовать для поиска новых медикаментов. Наш совет проработал эту идею. Мы решили клонировать рецепторы серотонина и дофамина, выяснить, как они работают, а затем получить химические соединения, которые позволят управлять их работой. Пол Грингард и я составили документ, в котором все это было изложено, и мы приступили к изучению первого образца — успешно клонированного Ричардом Акселем рецептора серотонина.
Работа нашей компании началась, и началась успешно. Мы наняли прекрасных научных сотрудников, которым удалось клонировать ряд новых рецепторов, и наладили плодотворное сотрудничество с компаниями Eli Lilly и Merck. В 1992 году наша фирма была преобразована в открытую компанию, и ее незаурядный научно-консультативный совет был расформирован. Некоторое время я оставался ее научным консультантом, но через три года основал другую компанию, специализировавшуюся на моей собственной области исследований.
Идея организовать это новое предприятие возникла однажды вечером в 1995 году, когда мы с Дениз в очередной раз ужинали с Уолтером Гилбертом. Мы с Уолли обсуждали полученные мной незадолго до этого результаты, которые заставляли предположить, что потеря памяти у старых мышей обратима, и Дениз предложила нам организовать компанию, которая разработала бы «маленькую красную таблетку» для лечения возрастной потери памяти. Мы с Уолли согласились и объединили усилия с Джонатаном Флемингом, инвестором из объединения Oxford Partners, которое участвовало а финансировании компании Synaptic Pharmaceuticals. Джонатан помог нам привлечь в этот проект Акселя Унтербека из компании Bayer. В 1996 году мы вчетвером организовали новую компанию — Memory Pharmaceuticals.
Создавать компанию, деятельность которой была столь непосредственно связана с моей научной работой, посвященной памяти, было увлекательно, но руководство компанией, даже возникшей на базе собственных исследований, требует слишком больших затрат времени. Некоторые ученые для этого оставляют работу в университете. Но я не собирался уходить из Колумбийского университета и из Медицинского института Говарда Хьюза. Мне хотелось принять участие в создании компании, после чего работать на нее консультантом по совместительству. И в Колумбийском университете, и в Институте Говарда Хьюза были опытные юристы, которые помогли мне подготовить соответствующие договоры — вначале с Synaptic Pharmaceuticals, а затем с Memory Pharmaceuticals, — которые соответствовали как требованиям университета и института, так и моим собственным интересам.
Участие в работе этих двух биотехнологических компаний расширило мой кругозор. Работа в Memory Pharmaceuticals позволила мне на основе результатов моих собственных фундаментальных исследований принять участие в создании лекарственных средств, которые могли помочь людям. Кроме того, в ходе этой работы я познакомился с тем, как функционирует коммерческое предприятие. Младшие сотрудники научно-образовательного учреждения обычно независимы: предполагается, что на ранних этапах карьеры они будут не помогать старшим сотрудникам, а развивать собственные исследовательские проекты. Но в коммерческих организациях все должны совместно работать на благо компании, используя имеющиеся интеллектуальные и финансовые ресурсы, чтобы продвигать каждый возможный продукт в потенциально успешных направлениях. Хотя такое коллективное участие в производстве редко встречается в университетах, из этого правила есть важные исключения, например проект «Геном человека», который потребовал похожего объединения индивидуальных усилий множества людей в интересах общего дела.
В основу деятельности новой компании легла идея, что исследование памяти должно вылиться в прикладную науку и что однажды совершенствование наших представлений о механизмах работы памяти должно привести к изобретению средств, которые позволят лечить нарушения когнитивных функций. Как я отмечал в своем докладе на заседании совета директоров Biotechnology General, сегодня проблема нарушений памяти стала очевиднее, чем была пятьдесят лет назад, когда я начал работать врачом, и произошло это потому, что люди стали дольше жить. Даже в нормальной, здоровой человеческой популяции среди людей старше семидесяти лет лишь примерно у 40 % память не хуже, чем была лет тридцать пять назад. У остальных 60 % память в той или иной степени слабеет. На ранних этапах этот процесс не влияет на другие когнитивные функции, например на речь или способность решать различные задачи. У половины из этих 60 % наблюдается легкое нарушение памяти, иногда называемое доброкачественной старческой забывчивостью, которое развивается со временем и с возрастом довольно медленно, если вообще развивается. Однако у оставшейся половины (то есть у 30 % людей старше семидесяти лет) начинается болезнь Альцгеймера — прогрессирующее дегенеративное заболевание нервной системы.
На ранних этапах своего развития болезнь Альцгеймера характеризуется слабым нарушением когнитивных функций, неотличимым от симптомов доброкачественной старческой забывчивости. Но на более поздних этапах развития этой болезни наблюдаются сильные и прогрессирующие нарушения памяти и других когнитивных функций. Подавляющее большинство симптомов этой поздней, дегенеративной стадии болезни, по-видимому, связано с утратой синаптических связей и гибелью нервных клеток. Это разрушение нервной ткани во многом вызывается накоплением аномального вещества, так называемого амилоида, в форме нерастворимых бляшек в промежутках между клетками мозга.
Доброкачественная старческая забывчивость впервые привлекла мое внимание в 1993 году. Этот термин смягчен и не совсем точен, потому что данное расстройство может начинаться и не в старости, а также потому, что оно не вполне доброкачественно. Первые его проявления наблюдаются у некоторых людей уже на пятом десятке и обычно слегка усиливаются со временем. Я надеялся, что непрекращающееся накопление знаний о механизмах формирования памяти у аплизии может позволить нам разобраться в нарушениях, лежащих в основе этого печального проявления старости, а затем и разработать лечение.
Читая литературу, посвященную доброкачественной старческой забывчивости, я убедился, что по своим симптомам, если не по тяжести, это расстройство напоминает одно нарушение памяти, связанное с повреждениями гиппокампа, а именно неспособность к формированию долговременной памяти. Люди, страдающие доброкачественной старческой забывчивостью, подобно пациенту Г. М., могут нормально поддерживать разговор и сохранять мысли в кратковременной памяти, но с трудом переводят кратковременную память в долговременную. Например, пожилой человек, которого знакомят на званом ужине с каким-то новым гостем, может запомнить его имя на непродолжительное время, но забудет его на следующее утро. Это сходство дало мне основания предположить, что в возрастной потере памяти тоже может быть задействован гиппокамп. Последующие опыты с людьми и животными показали, что это действительно так. Еще одним основанием для такого вывода стало открытие того, что с возрастом в гиппокампе исчезают синапсы, выделяющие дофамин. Ранее мы уже выяснили, что дофамин играет важную роль в поддержании долговременного усиления синаптических связей и в регуляции внимания, задействованной в формировании пространственной памяти.
