Генрих Гиз был красивым мужчиной, обладал даром красноречия и умел произвести впечатление. Он мог быть простым и надменным, но всегда тактичным. Ему удалось покорить сердце и Маргариты Валуа, сестры Карла XI, что вызвало негодование как у короля, так и у его матери Екатерины Медичи. Чтобы как-то сгладить ситуацию и успокоить царствующих особ, Генрих женился на вдове принца де Порсиена. Его семейная жизнь не была образцом супружеской верности, но очень скоро Генрих сумел отбить охоту ухаживать за своей женой у всех претендентов, убив одного из поклонников супруги – красавца Сен-Мегрена. Узнав о том, что Сен-Мегрен решил стать любовником его жены, Генрих Гиз при помощи подложного письма заманил его в западню, где наемные убийцы довершили дело. Даже король, чьим фаворитом был Сен-Мегрен, не мог ничего предъявить Гизу, так как по законам того времени герцог был совершенно прав, защищая семейный покой.
Гиз был одним из инициаторов Варфоломеевской ночи и, чтобы отомстить за своего отца, принял на себя убийство Колиньи. (За несколько дней до Варфоломеевской ночи на адмирала Колиньи было совершено покушение, но он был только ранен, а тот, кто нанес ему рану, спрятался в доме Гиза и его «никак не могли сыскать» для должного наказания.)
В ночь святого Варфоломея около 11 часов вечера по распоряжению Генриха Гиза в Лувре были блокированы король Генрих Наваррский и принц Конде. Все дома, где в Париже располагались гугеноты, были помечены знаками. В зале городской ратуши собрались вооруженные католики, и перед ними выступил с проникновенной речью за истинную веру Христову сам герцог Гиз, призывая покончить с гугенотами. Затем Генрих Гиз и его приближенные отправились к дому Колиньи. В то же время удар колокола церкви Святого Германа известил о начале расправы над гугенотами. Подойдя к дому адмирала, Генрих Гиз потребовал, чтобы ему и его отряду открыли дверь. Ворвавшись в дом, капитан Аттен, Бем, Сарлабу и солдаты нанесли адмиралу Колиньи множественные раны, от которых тот скончался. По приказу Гиза его труп был выброшен из окна, а утром отвезен на живодерню и повешен на цепях головой вниз, где провисел еще несколько дней. Так Генрих отомстил за смерть своего отца.
Когда по восшествии на престол Генриха III протестантам были сделаны некоторые уступки, Гиз в 1576 году выступил ярым защитником «истинной веры». Прикрываясь преданностью католической вере, Генрих Гиз строил далеко идущие планы – овладение французской короной. Именно к этому времени относится составленное для Гизов генеалогическое древо, где их род возводился практически к Карлу Великому и не уступал по знатности происхождения королевскому. По всей стране Гиз вербует своих союзников, создавая тайные общества защитников католицизма. Центром обществ, опутавших всю Францию, был Париж, в котором находился центральный комитет организации, получившей название Священной лиги. Генрих Гиз рассчитывал, что при помощи Лиги ему будет легче прийти к власти. Гизов поддерживал и римский папа, с которым велась постоянная переписка. Один из курьеров Гиза скончался по пути в Рим, и при нем были обнаружены письма для папы, из которых король Генрих III и узнал о существовании Лиги. Понимая, какую опасность представляла Лига для него лично, он сам вступил в нее и именным указом одобрил ее существование и встал во главе Священной лиги. После этого для Гиза Лига потеряла всякий смысл, и он великодушно предоставил королю заниматься борьбой с гугенотами, а сам занялся созданием нового союза. Затем началась новая междоусобная война, закончившаяся в 1580 году неблагоприятным для протестантов Перигорским миром.
Слабость короля побудила герцога возобновить Лигу в надежде проложить себе дорогу к престолу. Смерть герцога Алансонского в 1584 году, последнего брата Генриха III, открывала Гизу прямой путь к короне, так как с кончиной бездетного короля род Валуа должен был прекратиться. Ближайшими наследниками были король Наваррский Генрих и принц Конде, но они были протестантами, и герцог Гиз, пользуясь этим обстоятельством, употребил все силы, чтобы их, как еретиков, удалить от наследования престола Франции. Он вступил в союз с Филиппом II Испанским и с папой и наводнил в 1585 году города южной и восточной Франции войсками своей партии. Король был вынужден заключить договор, по которому во Франции, кроме католического, не должно быть терпимо никакое другое вероисповедание. Это дало повод к так называемой войне трех Генрихов. В этой войне Генрих Наваррский возглавлял гугенотов, а Генрих Гиз – католиков.
В Париже вместо прежнего центрального комитета Лиги был учрежден Совет шестнадцати, в который кроме Генриха Гиза вошли и его братья – Карл, кардинал Лотарингский и Людовик, герцог Майенский. В планы Совета входило свержение короля Генриха III и заточение его в монастырь, а на место короля Франции была выдвинута единственная кандидатура – Генриха Гиза. Несколько раз заговорщики были готовы осуществить свой замысел, но каждый раз король узнавал о нем благодаря доносам одного из членов Совета шестнадцати Николя Пулена и был готов к обороне. Положение короля с каждым разом становилось все более шатким. Его распоряжения не выполнялись, приказы игнорировались. Так, в сентябре 1587 года был дан приказ для ареста приходских священников, являвшихся сторонниками Гиза и проводивших за него агитацию в своих приходах. Когда же по приказу короля солдаты пришли их арестовывать, прихожане с оружием в руках выступили на их защиту, и королю пришлось дать всем священникам прощение. В другой раз король приказал сестре Гизов госпоже Монпансье покинуть Париж в 24 часа, но она и не подумала этого делать, продолжая появляться открыто как в городе, так и на приемах.
В том же 1587 году произошел ряд сражений между войсками Гиза и короля Наваррского. Последнему удалось одержать победу над католиками в битве при Кутре, и Генрих Гиз направил все силы на борьбу с немецкими наемниками, прибывшими на помощь гугенотам. Окончательно разгромить их ему удалось в сражении при Оно (4 ноября 1587 года), после которого лишь небольшая часть немецких наемников смогла спастись бегством. За эту победу герцогу Гизу папа прислал в награду священный меч, и его специальным решением король Наваррский и принц Конде были лишены права на французскую корону.
В дальнейшем Гиз стал просить короля Генриха III о решительных действиях против гугенотов, вплоть до их полного истребления. Король на это не соглашался и даже запретил герцогу приезжать в Париж.
Все время король проводил в Лувре, окруженный телохранителями. Весной 1588 года он получил от Генриха Гиза очень любезное письмо с просьбой о разрешении приехать в Париж. Король снова отказал Гизу в его просьбе, но, несмотря на это, Генрих Гиз прибыл в Париж в мае 1588 года и был восторженно встречен горожанами. Обстановка в столице накалялась, и король отдал приказ подтянуть к Парижу все войска, расположенные в окрестностях. Екатерина Медичи взяла на себя роль примирительницы сына с Генрихом Гизом, а при личной встрече последний уверял короля в своей верности. Но это не разрядило обстановку. Вошедшие в столицу войска народ встретил оружием и камнями, а на улицах быстро устраивались завалы. День 12 мая вошел в историю Франции как день баррикад. Для усмирения волнений Гиз предложил королю свою помощь, на которую тот был вынужден согласиться.
Герцога Гиза парижане встречали ликованием, мятеж вскоре прекратился. Но Генрих III на следующий день выехал из столицы в Шартр. Затем под давлением Гиза был обнародован очень неблагоприятный эдикт для протестантов, а Гиз получил титул коннетабля Франции. Для упрочения такого положения дел в Блуа были созваны генеральные штаты, и теперь Гиз достиг полного могущества, но нерешительность герцога помешала ему сделать последний шаг к заветной короне. Все это побуждало короля Генриха III покончить с ненавистным временщиком.
Начальник королевской гасконской стражи Лоньяк принял на себя исполнение решения короля. Находясь в Блуа, герцог Гиз был предупрежден Маргаритой Наваррской о готовящемся на него покушении, но он был уверен, что его популярность в народе и высокое положение при дворе гарантируют ему полную безопасность. Утром 23 декабря 1588 года он отправился на королевский совет и в приемной короля подвергся нападению королевской стражи. Он скончался на месте от множественных ран, нанесенных ему мечами и кинжалами. Его брат, кардинал Лотарингский, был убит на следующий день.
