После заключения мира с турками в 1681 году Голицын был отозван в Москву. За время Чигиринских походов он не только выполнял особые поручения царя, но и приобрел военный опыт и полезные связи, которые в дальнейшем помогли ему достичь высоких мест в карьере политического деятеля. На следующем этапе своей карьеры Голицын возглавляет Владимирский судный приказ. Он принимает самое активное участие во внутренних преобразованиях, основными направлениями которых были правый суд, справедливое налогообложение и регулярная армия. Эта деятельность Голицына проходила при полном ободрении и поддержки царя Федора, который выдвигает Голицына на первое место в боярском списке. В результате проведенных реформ основой русской армии стали «полки нового строя» и стрелецкие полки, подчиненные единому руководству, а управление ими сосредоточилось в трех приказах – Разрядном, Рейтарском и Иноземном.
В налогообложении мелкие сборы были заменены единой податью, что позволило упорядочить получение средств на содержание армии и государственного аппарата. О широте взглядов Голицына и о его понимании государственных интересов говорит тот факт, что Василий Васильевич, будучи представителем знатнейшей фамилии, поддержал борьбу с местничеством, которое вскоре было отменено. По указу царя 14 ноября 1681 года Голицын возглавил комиссию, которой было поручено «ведать ратныя дела для лучшаго своих государевых ратей устроения и управления». По результатам работы комиссии сотенная организация дворянского ополчения была заменена строгой ротной системой. По новым чинам были расписаны представители всех родов, что привело к противоречиям со старым обычаем местничества. От имени членов комиссии Василий Васильевич обратился к царю с челобитием об отмене местничества, что и было сделано решением Земского собора 12 января 1682 года. Оно гласило: «Да погибнет во огни оное Богом ненавистное, враждотворное, братоненавистное и любовью отгоняющее местничество и впредь да не вспомянется вовеки!» Среди подписавших «Соборное деяние» подпись Голицына была первой.
Пик славы Голицына как государственного деятеля приходится на время правления царевны Софьи, фаворитом которой он стал еще до того, как она получила власть.
15 мая 1682 года в Москве началось восстание стрельцов, сыгравшее важную роль в судьбе Голицына. Недовольство стрельцов использовали Милославские, направив их против своих политических противников Нарышкиных. Голицын стал свидетелем стрелецкой расправы над сторонниками Нарышкиных, в том числе над мужем своей родной сестры князем Долгоруким. В результате бунта на троне оказались два царя – Иван и Петр, бывшие оба сыновьями царя Алексея Михайловича от разных браков. Правительницей за малолетних государей была объявлена царевна Софья. При ней было сразу создано новое правительство, во главе которого стал Василий Васильевич Голицын. Осенью того же 1682 года он был пожалован в дворовые воеводы и возглавил дворянское войско, собранное под Троице-Сергиевым монастырем для подавления стрелецкого восстания. Бунт вскоре удалось подавить. Как глава правительства Голицын сосредоточил в своих руках все учреждения, ведавшие вопросами внешней политики и армией. Он получил пышный титул «царственныя большия печати и государственных великих посольских дел сберегатель, ближний боярин и наместник новгородский». Особых успехов он добился во внешнеполитической деятельности. Он буквально очаровывал иностранцев, называвших Голицына самым умным и воспитанным человеком, который когда-либо нарождался на Руси. Свободно изъясняясь на иностранных языках, Василий Васильевич весьма дружески обращался с приезжими из Европы. До него никто из государственных деятелей высшего ранга не позволял себе проводить неофициальные домашние встречи с дипломатами, так сказать «тет-а-тет». Голицын был любезным и внимательным хозяином, умевшим не только уважительно выслушать гостя, но и поддержать беседу. В то же время он всегда заботился о государственных интересах и требовал уважения и полного соблюдения протокола на официальных церемониях, отмечая мельчайшие ошибки противоположной стороны. Наибольшим успехом Голицына в области внешней политики стало заключение в 1686 году «Вечного мира» с Речью Посполитой. По нему Россия получала Киев и подтверждались условия Андрусовского перемирия – переход к России Левобережной Украины, Смоленска и Северской земли. Россия обязывалась разорвать мирные отношения с Турцией и Крымским ханством и войти в Священную лигу (Австрия, Речь Посполитая и Венеция) для борьбы с крымцами. Другим большим успехом Голицына стало заключение в 1689 году Нерчинского договора с Китаем.
Один из образованнейших людей своего времени, Василий Васильевич собрал богатейшую библиотеку, в которой были книги на русском и иностранных языках. Он способствовал развитию просвещения, и при нем в 1687 году была открыта Славяно-греко-латинская академия для обучения боярских детей, чтобы потом они могли продолжить образование за границей. Впоследствии Голицын подарил академии свою библиотеку. Его можно назвать «западником» допетровской эпохи, так как он стал привлекать искусных и талантливых иностранцев на службу в Россию.
Полководческая деятельность для Василия Васильевича не представляла никакого интереса. Но он был вынужден исполнять роль главнокомандующего русскими войсками во время Крымских походов, совершенно этого не желая. Царевна Софья не жалела сил для создания образа князя Голицына, наделенного всеми дарованиями, в том числе и талантом военачальника. Крымские походы стали итогом политической биографии Голицына. Первый поход был организован в 1687 году. Русское войско вышло в степи поздно и сильно страдало от жары и отсутствия воды. На половине пути армия вынуждена была повернуть обратно из-за того, что степь была подожжена крымцами. При возвращении в военный лагерь на реке Коломак гетман Самойлович был смещен со своего поста. Он очень настороженно относился к Речи Посполитой и предпочитал не воевать с крымцами, а договориться, что делало его не лучшим союзником в этой войне. На его место был избран Мазепа, придерживавшийся пропольской ориентации. Избрание Мазепы гетманом состоялось под непосредственным нажимом Голицына. Второй Крымский поход 1689 года также оказался неудачным. Русские войска смогли дойти лишь до Перекопа, а затем повернули назад. В итоге оба похода, несмотря на тщательность подготовки и огромную численность армии, оказались безрезультатными. Они сопровождались большими потерями людей в русских и украинских полках, вызванными тяжестью переходов по безводной и выжженной степи при страшной жаре, трудностями снабжения войск продовольствием и фуражом. Затратив огромные средства на эти походы, их результаты для России оказались более чем скромные. Софья как могла пыталась представить походы победоносными, но ей никто не верил. Авторитет Голицына как главы правительства падал на глазах, и его имя в обществе стало связываться с военно-политическими неудачами.
После Крыма он все больше начинает задумываться о своем будущем. Став первым в России «официальным» фаворитом, он прекрасно понимал, что его время кончится с совершеннолетием законного наследника престола Петра Алексеевича. Власть фаворита редко бывает долговечнее власти его покровителя, и опала Голицына должна была неизбежно последовать с прекращением регентства Софьи. Здесь были бессмысленны и самые блестящие государственные способности. А подросший царь уже начал предъявлять свои права на единоличное управление государством, что привело к неизбежному столкновению Софьи со своим младшим братом. Софья все чаще настаивала на физическом устранении Петра от престола, чтобы сохранить свою власть. Но миролюбие князя Голицына сделало его бесполезным для нее в борьбе, и в этот период она нашла другого активного сторонника – окольничего Шакловитого. Голицын как мог противился их планам устранения царя Петра, а затем решил уехать из столицы в свое подмосковное имение. Последовавшее вскоре падение Софьи предопределило и судьбу Голицына, и в сентябре 1689 года его политическая карьера оборвалась. Трудно сказать, но возможно, что в лице князя Василия Васильевича Петр I потерял умнейшего и образованнейшего сторонника своих будущих преобразований. Голицын в числе других родовитых бояр прибыл к стенам Троице-Сергиева монастыря, где находился Петр, и был сразу взят под стражу. В ходе расследования на князя поступило несколько доносов с нелепыми обвинениями, которые он легко опроверг. Но несмотря на это, избежать смертной казни ему удалось только благодаря заступничеству двоюродного брата Бориса Алексеевича Голицына, воспитателя молодого царя и его советника. Василий Голицын был лишен всех чинов и приговорен к вечной ссылке со всем семейством, которую он отбывал сначала в Каргополе, а затем в Яренске. В 1696 году его переводят в Пинежский волок, расположенный по пути из Холмогор в Архангельск. О жизни Голицына в ссылке почти ничего не известно. Согласно преданию, находясь в ссылке, он занимался разведением лошадей и учил местных девушек петь московские песни. Сохранился, правда, его портрет, написанный в то время, где Василий Голицын изображен в латах и парике – обязательной дворянской атрибутике.
