С начала 1970-х годов эта остановка в развитии клеток ОПЛ подталкивала ученых на поиски препарата, который заставил бы эти клетки созревать. На ОПЛ испробовали десятки различных химических веществ, но только ретиноидная кислота — окисленная форма витамина А — дала заметные результаты. Вся беда, однако, состояла в том, что ретиноидная кислота оказалась крайне ненадежным средством. Одна ее порция стимулировала созревание клеток ОПЛ, а вторая не оказывала никакого воздействия. Разочарованные мимолетными проблесками результата, химики и биологи, еще недавно пылающие энтузиазмом, отказались от попыток стимулировать созревание клеток ретиноидной кислотой.
Летом 1985 года из Китая во Францию приехала группа исследователей, занимавшихся лейкемией, чтобы встретиться с Лораном Дего, гематологом парижской больницы Сен-Луи, давно питающим интерес к ОПЛ. Китайская группа, возглавляемая Ван Чжэньи, также лечила пациентов с ОПЛ в больнице Жуйцзинь, крупном городском клиническом центре Шанхая. И Ван, и Дего испробовали стандартные химиотерапевтические средства — лекарства, нацеленные на быстроделящиеся клетки, — с целью добиться у своих пациентов ремиссии, но получили самые нерадостные результаты. Ван и Дего в один голос твердили, что им нужна новая стратегия для борьбы с этим капризным смертельным недугом. Оба все время мысленно возвращались к незрелости клеток ОПЛ и к поискам препарата, который бы заставлял их созревать.
Ван и Дего знали, что ретиноидная кислота существует в виде двух близких молекулярных форм, так называемой цис-ретиноидной и транс-ретиноидной кислоты. По составу обе эти формы одинаковы, однако различаются молекулярной структурой и совершенно по-разному ведут себя в молекулярных реакциях. Цис-ретиноидная кислота и транс-ретиноидная кислота состоят из одних и тех же атомов, выстроенных немного по-разному. Из этих двух форм наиболее интенсивно исследовали цис-ретиноидную кислоту, и именно она давала нестойкий и переменчивый результат. Однако Ван и Дего гадали, не окажется ли транс-ретиноидная кислота настоящим фактором созревания. Быть может, непредсказуемый ответ в старых экспериментах объяснялся тем, что в каждой порции ретиноидной кислоты присутствовало малое и всегда разное количество транс-ретиноидной формы?
Ван, окончивший французский иезуитский колледж в Шанхае, говорил по-французски певуче, с сильным акцентом. Опрокинув все лингвистические и географические барьеры, два гематолога наметили план международного сотрудничества. Ван знал рядом с Шанхаем фармацевтическую фабрику, которая могла выпускать чистую транс-ретиноидную кислоту без примеси цис-ретиноидной. Он собирался испытать лекарство на пациентах с ОПЛ в больнице Жуйцзинь. Группа Дего в Париже должна была присоединиться к ним после первоначальных испытаний в Китае и проверить стратегию на французских пациентах с ОПЛ.
В 1986 году Ван начал испытания с двадцатью четырьмя пациентами. У двадцати трех из них наблюдался поразительный результат. Лейкемические промиелоциты в крови больных претерпели стремительное созревание, превратившись в лейкоциты. «Ядро увеличивается, — писал Ван, — в цитоплазме наблюдается меньше первичных гранул. На четвертый день культивирования клетки образуют миелоциты, содержащие типичные, или вторичные, гранулы… показатель развития полностью зрелых миелоцитов».
Затем события приняли неожиданный оборот: достигнув зрелости, раковые клетки принялись умирать. У некоторых пациентов дифференциация и смерть развивались так бурно, что костный мозг сперва переполнялся созревающими миелоцитами, а затем на протяжении нескольких недель медленно пустел по мере того, как раковые клетки постепенно созревали и запускали программу ускоренной клеточной гибели. Резкое созревание раковых клеток приводило к краткосрочным нарушениям метаболизма, которые удавалось регулировать медикаментозным путем, но, помимо этого, единственным побочным эффектом транс-ретиноидной кислоты было пересыхание во рту да изредка сыпь. Ремиссии, полученные при помощи ретиноидной кислоты, длились недели, а часто и месяцы.
Как правило, через три-четыре месяца после лечения ретиноидной кислотой острая промиелоцитарная лейкемия все же возвращалась. Тогда парижская и шанхайская группы попробовали сочетание стандартных химиотерапевтических препаратов и ретиноидной кислоты — коктейль из старого и нового лекарства, — и ремиссии продлевались еще на несколько месяцев. У двух третей пациентов ремиссии начали растягиваться на год, потом на пять лет. В 1993 году Ван и Дего пришли к выводу, что семьдесят пять процентов пациентов, проходивших лечение сочетанием транс-ретиноидной кислоты и стандартной химиотерапии, достигли пожизненной ремиссии — процент, неслыханный в истории лечения ОПЛ.
Биологам потребовалось еще десять лет для объяснения поразительных шанхайских результатов на молекулярном уровне. Путь к разгадке указала элегантная работа Джанет Роули, цитолога из Чикаго. В 1984 году Роули определила уникальную транслокацию в хромосомах клеток ОПЛ — фрагмент гена из пятнадцатой хромосомы сливался с фрагментом гена из семнадцатой. В результате получался активированный «химерный» онкоген, вызывающий активное деление промиелоцитов и блокирующий их созревание, что и создавало симптоматику ОПЛ.
Через четыре года после начала клинических испытаний Вана в Шанхае, в 1990 году, независимые группы исследователей из Франции, Италии и США сумели выделить виновный онкоген. Они обнаружили, что он кодирует белок, который плотно связывается с транс-ретиноидной кислотой. Это связывание немедленно гасит подаваемые онкогеном сигналы в клетках ОПЛ, что и объясняет стремительные и стойкие ремиссии, достигнутые в Шанхае.
Шанхайское открытие потрясало воображение: транс-ретиноидная кислота являла собой воплощение давней мечты молекулярной онкологии — лекарство, воздействующее на конкретный онкоген. Однако эта мечта ожила задом-наперед: Ван и Дего сперва наткнулись на транс-ретиноидную кислоту в результате вдохновенной догадки, а уже потом обнаружили, что молекула воздействует непосредственно на онкоген.
Возможно ли проделать этот путь в другую сторону — начать с онкогена и прийти к лекарству? Роберт Вайнберг в своей бостонской лаборатории уже отправился в это странствие, хотя сам и не подозревал об этом.
В начале 1980-х годов лаборатория Вайнберга усовершенствовала методику выделения вызывающих рак генов непосредственно из раковой клетки. При помощи этой методики ученым удалось выделить десятки новых онкогенов. В 1982 году бомбейский исследователь по имени Лакшми Чаран Падхи, занимавшийся в лаборатории Вайнберга последиссертационной научной работой, сообщил, что выделил еще один онкоген из крысиной опухоли под названием нейробластома. Вайнберг окрестил ген neu в честь типа рака, из которого этот ген был получен.
Neu добавили в растущий список онкогенов, однако он выделялся из общего ряда. Все клетки окружены тонкой мембраной, состоящей из липидов и белков. Эта мембрана, точно маслянистая пленка, препятствует проникновению в клетку многих лекарств. Продукты большинства обнаруженных до сих пор онкогенов — таких как ras и myc — находятся внутри клетки (так, белок ras крепится к клеточной мембране, но изнутри), что делает их недоступными для лекарств, которые не в силах проникнуть через мембрану. Но продукт гена neu относился к иному типу белков. Он не прятался в глубине клетки, а проходил через мембрану, причем так, что большой фрагмент его торчал наружу, доступный любому лекарству.
У Лакшми Чарана Падхи как раз имелось «лекарство», которое можно было бы проверить. В 1981 году, выделяя ген neu, он создал антитела, связывающие новый белок neu. Антитела — это молекулы, разработанные так, чтобы связываться с другими молекулами. Порой это связывание способно заблокировать и вывести из строя связанный белок. Однако антитела не способны проникать через клеточную мембрану, а могут связываться лишь с торчащими наружу белками. Поэтому neu с его-то заманчиво торчащей из мембраны длинной молекулярной «ногой» являл собой идеальную мишень. Падхи потребовалось бы всего полдня на то, чтобы добавить антитела к neu к клеткам нейробластомы и проверить, не произойдет ли связывания. «За ночь эксперимент можно было провести! — впоследствии сокрушался Вайнберг. — Я готов сам себя выпороть. Будь я внимательнее и сосредоточеннее, не зациклись я на одной-единственной идее, которую вынашивал в то время, я бы сообразил!»
