К июню 1999 года многие пациенты по-прежнему находились в глубокой ремиссии. Стало ясно, что гливек одержал неоспоримый успех, продолжающийся до сих пор. Гливек стал стандартным средством для пациентов с ХМЛ. Говоря об этом некогда смертельном заболевании, онкологи пользуются терминами «до-гливечная эра» и «после-гливечная эра». Хагоп Кантарян, врач из Онкологического центра Монро Данауэйя Андерсона, недавно так охарактеризовал воздействие, которое препарат оказал на ХМЛ: «До 2000 года, принимая пациентов с хроническим миелобластным лейкозом, мы говорили им, что у них крайне опасное заболевание, что оно смертельно, прогноз неблагоприятный, а средняя выживаемость от трех до шести лет. Основным методом лечения была аллогенная трансплантация… других способов не существовало… Сегодня же я говорю пациентам с ХМЛ, что у них безболезненная лейкемия, прогнозы крайне благоприятны и что они проживут весь отпущенный им срок жизни, если будут регулярно принимать таблетки гливек».

Как справедливо заметили руководители компании «Новартис», ХМЛ не представляет массовой опасности для общественного здоровья, но рак, как недуг, глубоко символичен. Судьбоносные идеи зарождаются на далеких окраинах онкологии, а затем рикошетируют в более распространенные формы заболевания. Из всех форм рака чаще всего родиной новой парадигмы становится лейкемия. Наша история началась с попыток лечить лейкемию в клинике Сиднея Фарбера в 1948 году, а теперь снова вернулась к этой болезни. Если и впрямь, как напоминал Вармус, рак у нас в крови, то весьма уместно, двигаясь все расширяющимися кругами, снова и снова возвращаться к раку крови.

Успех лекарства Друкера оказал огромное впечатление на онкологию в целом. «В 1950-е годы, когда я был юнцом в Иллинойсе, — писал Брюс Чабнер в одном из медицинских журналов, — спортивный мир был потрясен рекордом Роберта Баннистера… взявшего 6 мая 1954 года четырехминутный барьер в забегах на милю. Он улучшил мировой рекорд лишь на несколько секунд, однако изменил весь образ бега как спортивной дисциплины. В 1950–1960-е годы новые рекорды сыпались один за другим, точно спелые яблоки. Случится ли то же самое на ниве лечения рака?»

Чабнер удачно выбрал сравнение. Баннистерова миля остается пробным камнем в истории легкой атлетики не потому, что Баннистер установил рекорд, который никому не удается побить, — на сегодняшний день его рекорд улучшен на пятнадцать секунд. Много лет четыре минуты казались внутренним, природным физиологическим пределом в беге на эту дистанцию. Казалось, мышцы не способны двигаться быстрее, легкие не могут дышать глубже. Баннистер доказал, что это миф, нет никаких внутренних физиологических пределов. Он преодолел не предел, а саму идею о пределах.

Так же произошло и с гливеком. «Препарат доказывает принцип, оправдывает подход, — продолжал Чабнер, — демонстрирует принципиальную возможность высокоспецифичной и нетоксичной терапии». Гливек распахнул новую дверь в лечении рака. Сознательный синтез молекулы, способной убивать раковые клетки, — лекарства, предназначенного специфически блокировать действие онкогена, — оправдывал мечты Эрлиха о «специфичном сродстве». Целевая молекулярная терапия рака стала возможной, и единственное, что требовалось теперь, — это изучение базовой биологии раковых клеток.

И последнее: я сказал, что ХМЛ — редкое заболевание, и еще не так давно это было правдой. Частота заболеваемости ХМЛ не изменилась: каждый год этот диагноз получают всего лишь несколько тысяч человек. Но распространенность ХМЛ — общее количество больных этой болезнью — резко изменилась с появлением гливека. В 2009 году выживаемость больных, принимающих гливек, составила в среднем тридцать лет после первоначальной постановки диагноза. Основываясь на этих цифрах, Хагоп Кантарян предсказал, что в следующее десятилетие в Америке будет жить четверть миллиона человек, больных ХМЛ, и все из них — на целевой терапии. Лекарство Друкера изменило национальный портрет рака, превратив некогда редкую болезнь в сравнительно распространенную. Друкер шутит, что добился цели, противоположной той, какую ставит перед собой онкология: его лекарство увеличило число людей, больных раком. Учитывая, что в социальную сеть человека входит в среднем около тысячи знакомых, то в принципе каждый из нас знает хотя бы одного больного лейкемией, которому сохранило жизнь целевое антираковое лекарство.

В августе 2000 года Джерри Мейфилд, сорокаоднолетний полицейский из Луизианы, заболевший ХМЛ, начал лечение гливеком. Сперва у него наблюдался быстрый ответ: доля лейкемических клеток в костном мозге за полгода уменьшилась, кровь нормализовалась, симптомы исчезли. Он чувствовал себя возрожденным — «новым человеком с новым лекарством». Однако в его случае эффект оказался недолог. Зимой 2003 года болезнь перестала реагировать на лечение. Моше Талпаз, онколог, лечивший Мейфилда в Хьюстоне, увеличил дозу гливека, а потом вновь повысил ее, надеясь обогнать лейкемию. В октябре того же года болезнь перестала отвечать на лечение, лейкозные клетки наводнили костный мозг и кровь, прочно обосновались в селезенке. Рак Мейфилда приобрел устойчивость к целевой терапии.

Шел пятый год испытаний гливека, и за это время Талпаз и Сойерс видели несколько подобных случаев. Подавляющее количество больных ХМЛ, принимающих гливек, оставались в долгой и устойчивой ремиссии, не требующей иного лечения. В редких случаях у какого-нибудь пациента лейкоз прекращал отвечать на гливек, так что болезнь, устойчивая к лечению, вспыхивала с новой силой. Сойерс, лишь недавно вступивший в мир целевой терапии, срочно погрузился в молекулярный мир, стоящий за этой терапией: как раковая клетка приобретает устойчивость к лекарству, блокирующему действие ее главного онкогена?

В эпоху нецелевой терапии было известно, что раковые клетки способны приобретать лекарственную устойчивость за счет множества затейливых механизмов. В некоторых клетках происходили мутации, активирующие молекулярные насосы. В нормальной клетке эти насосы выводят яды естественного происхождения и отходы жизнедеятельности. Раковые же клетки, мутируя, обретали способность выводить лекарства, а потому не поддавались химиотерапии и беспрепятственно продолжали размножаться. В других клетках происходила активация белков, уничтожающих или нейтрализующих лекарства. Третьи раковые клетки спасались тем, что мигрировали в те части организма, куда нет доступа лекарствам, — так лимфобластный лейкоз вспыхивает в мозгу.

Сойерс обнаружил, что клетки ХМЛ обретают устойчивость к гливеку за счет еще более причудливого механизма: в них происходит мутация, специфически изменяющая структуру Bcr-abl таким образом, что кодируемый этим геном белок по-прежнему вызывает лейкоз, но не связывается с лекарством. В обычных условиях гливек проскальзывает в узкую щель в центре белка Bcr-abl, «подобно стреле, пронзающей сердце», по образному сравнению одного химика. Мутация Bcr-abl меняет молекулярное «сердце» белка Bcr-abl таким образом, что лекарство уже не проникает в щель и теряет эффективность. В случае Мейфилда одно-единственное изменение в структуре белка Bcr-abl вызвало возвращение лейкемии. Чтобы спастись от целевой терапии, рак изменил мишень.

Для Сойерса эти наблюдения значили одно: для преодоления устойчивости к гливеку второе поколение лекарств требует совершенно иного подхода. Увеличивать дозу гливека или изобретать структурно близкий аналог было совершенно бессмысленно. Поскольку мутация меняет структуру Bcr-abl, лекарство второго поколения должно блокировать действие белка иным, независимым механизмом, дающим доступ к стратегически важной центральной щели с другой стороны.