В 2005 году в сотрудничестве с химиками из фармацевтической компании «Бристол-Майерс Сквибб» команда Сойерса создала еще один ингибитор киназы, нацеленный на устойчивую к гливеку мутацию Bcr-abl. Как и предсказывалось, новое лекарство, дазатиниб, не было структурным аналогом гливека — оно достигало «сердца» Bcr-abl через другую трещину на поверхности белка. Когда Сойерс и Талпаз испытали дазатиниб на пациентах с устойчивостью к гливеку, результат оказался превосходен: лейкозные клетки снова исчезли. Лейкемия Мейфилда, совершенно устойчивая к гливеку, снова ушла в ремиссию в 2005 году. Кровь нормализовалась. Лейкозные клетки постепенно пропали из костного мозга. В 2009 году Мейфилд все еще находился в ремиссии, но теперь уже принимал дазатиниб.
Выходит, даже целевая терапия — игра в кошки-мышки. Можно бесконечно стрелять по ахиллесовой пяте рака, но болезнь изменяет эту пяту, переключается с одного слабого места на другое. Мы увязли в постоянной битве с изменчивым противником. Если клетки ХМЛ перестали реагировать на гливек, остановить их может только совсем иной молекулярный вариант лекарства, а когда они перерастут и новый препарат, потребуются лекарства следующего поколения.
Стоит хотя бы на миг ослабить бдительность — и битва будет проиграна. В «Зазеркалье» Льюиса Кэрролла мир так быстро ускользает из-под ног, что, по словам Черной Королевы, приходится бежать, чтобы остаться на месте. Таково и наше предсказание о будущем онкологии: придется бежать со всех ног для того, чтобы остаться на месте.
За десять лет, прошедших после открытия гливека, Национальный институт онкологии внес в свои списки двадцать четыре новых лекарства, предназначенных для целевой терапии. Еще десятки препаратов находятся в стадии разработки. Эти двадцать четыре лекарства продемонстрировали свою эффективность в лечении рака легких, молочной железы, толстой кишки и простаты, в борьбе с саркомами, лимфомами и лейкозами. Одни из них, как дазатиниб, напрямую блокируют действие продукта онкогена. Другие целят в активируемые онкогенами сигнальные пути — один из «отличительных признаков рака», указанный Вайнбергом. Препарат авастин нарушает опухолевый ангиогенез, лишая раковые клетки способности индуцировать рост кровеносных сосудов. Бортезомиб (велкейд) блокирует внутренние механизмы избавления от продуктов жизнедеятельности для белков, повышенно активных в раковых клетках.
Из всех видов рака наиболее ярко воплощает в себе результат новых целевых терапий множественная миелома, рак клеток иммунной системы. В 1980-е годы множественную миелому лечили высокодозной химиотерапией — токсичными средствами, которые губили пациента почти так же быстро, как и сам рак. За последние десять лет для лечения миеломы было разработано три новых средства — велкейд, талидомид и ревлимид, — нарушающие сигнальные пути, активированные в клетках миеломы. На сегодняшний день лечение множественной миеломы состоит в сочетании этих лекарств со стандартной химиотерапией, переключение с одного лекарства на другое в случае новых рецидивов, а потом очередную смену лекарств, когда болезнь возобновится. Нет единственного лекарства или метода лечения, которые бы окончательно вылечили миелому, — как и прежде, она остается смертельным заболеванием. Однако, как и в случае с ХМЛ, игра с раком в кошки-мышки продлила выживаемость больных миеломой — причем в некоторых случаях очень значительно. В 1971 году около половины пациентов, у которых была диагностирована множественная миелома, умирало в течение двух лет после постановки диагноза. Вторая половина умирала в течение десяти лет. Больше половины всех больных миеломой, прошедших лечение в 2008 году при помощи постоянной смены препаратов, будут живы через пять лет после постановки диагноза. Если эта тенденция продолжится, то вторая половина больных проживет значительно больше десяти лет.
В 2005 году один больной, у которого была диагностирована множественная миелома, спросил меня, проживет ли он несколько месяцев, оставшихся до школьного выпускного вечера своей дочери. В 2009 году дочь получала институтский диплом, и мой пациент гордо присутствовал на церемонии вручения — сидя в инвалидном кресле, которое не имело никакого отношения к миеломе: он неудачно упал, тренируя бейсбольную команду младшего сына.
В широком смысле синдром Черной Королевы — необходимость бежать, чтобы остаться на месте, — применим к любому аспекту борьбы с раком, включая скринирование и профилактику. В начале зимы 2007 года я посетил исследовательский центр, расположенный в городе Фрамингем, штат Массачусетс, где проводится новаторский эксперимент по профилактике раковых заболеваний. Невыразительный городок, зимой скованный цепью замерзших озер, Фрамингем навсегда вошел в историю медицины. Здесь в 1948 году эпидемиологи выделили группу из пяти тысяч мужчин и женщин и год за годом во всех подробностях документировали их поведение, привычки, взаимоотношения и болезни, создав бесценный корпус сведений, на котором основывались сотни эпидемиологических исследований. Знаменитая английская писательница Агата Кристи часто использовала выдуманный ею городок Сент-Мэри-Мид как микрокосм, человечество в миниатюре. Фрамингем стал точно таким же микрокосмом для американских эпидемиологов. Исследуемая группа жила, размножалась, старела и умирала под пристальным взглядом исследователей, обеспечивая необычайно редкую в истории науки возможность наблюдать естественный ход жизни, болезни и смерти.
Данные Фрамингемского исследования породили огромное количество работ о рисках возникновения тех или иных заболеваний. Именно здесь формально подтвердили связь холестерина с сердечными заболеваниями, равно как и связь повышенного давления с инсультом. Совсем недавно здесь же произошла концептуальная трансформация эпидемиологического мышления. Как правило, эпидемиологи измеряют факторы риска для хронических неинфекционных заболеваний, изучая поведение отдельных людей. Однако в последнее время они задались вопросом: а что, если подлинные факторы риска скрыты не в поведении отдельных личностей, а в социальных взаимодействиях, социальных сетях?
В мае 2008 года два гарвардских эпидемиолога, Николас Кристакис и Джеймс Фаулер, задали себе этот вопрос, изучая динамику сигаретокурения. Сперва Фаулер и Кристакис создали схему всех возможных взаимоотношений во Фрамингеме — друзья, соседи, родственники, братья и сестры, бывшие жены, дяди и тети, — представив ее в виде сложнопереплетенной сети. Абстрактное изучение этой схемы подтвердило многие интуитивно понятные и знакомые закономерности. В эпицентре таких сетей стоят несколько ключевых фигур, отдельные мужчины и женщины, связанные друг с другом множеством разнообразных отношений. Другие же люди, «одиночки», напротив, остаются на периферии сети, связанные с остальными мимолетными и редкими контактами.
Наложив на эти схемы данные о курении и проследив закономерности на протяжении нескольких десятилетий, эпидемиологи обнаружили удивительный феномен: схемы взаимоотношений предсказывали динамику курения гораздо надежнее и вернее, чем любые другие параметры. Вся социальная сеть прекратила курить слаженно, как будто вдруг взяли и выключили ток в электрической сети. Семьи, вместе обедавшие, вместе и переставали курить. Когда эту привычку бросали «ключевые фигуры», стоящие на переплетении многих линий, вслед за ними постепенно переставали курить и окружающие. В результате курение мало-помалу отступило на периферию социальной сети, к «одиночкам», которые все так же попыхивали сигаретами в дальних и уединенных уголках города.
Работа по изучению связи между социальными сетями и курением, на мой взгляд, представляет собой серьезный вызов упрощенной модели профилактики рака. Согласно этому исследованию, курение вплетено в ДНК нашего общества так же естественно и густо, как онкогены вплетены в наш генетический материал. Эпидемия курения распространялась подобно метастазам — из одного пораженного участка в другой. Солдаты принесли курение в послевоенную Европу; уже закурившие женщины убеждали других тоже начать; табачная индустрия, почуяв богатые возможности, рекламировала сигареты как разновидность социального «клея», соединяющего одиночек в общее целое. Таким образом, в курение изначально заложена склонность давать метастазы. Если целая социальная сеть перестала курить, словно ее вдруг выключили, то, значит, и обратно включиться она может с такой же легкостью. Разрежьте нити, что связывают некурящих жителей Фрамингема (или, того хуже, создайте заметную социальную сеть сторонников курения), — и все общество изменится с такой же скоростью.
