Исследования Долла с Хиллом начинались как упражнение по методологии. В двадцати больницах Лондона и пригородов были набраны пациенты с раком легких («случаи») и пациенты, попавшие туда с иными болезнями («контроли»). Социальные работники провели опрос каждого из них. Поскольку Долл сомневался, что истинным виновником окажется табак, то сетка вопросов была раскинута широко. В анкету входили вопросы, нет ли по соседству с жильем пациента газового завода, часто ли пациенты едят жареную рыбу, любят ли жареный бекон, сосиски и ветчину. Посреди этого вороха вопросов Долл спрятал малозначительный пунктик и о курении.
К маю 1946 года из больниц пришло сто пятьдесят шесть заполненных анкет. И по мере того как Долл с Хиллом просеивали предварительную информацию, из груды фактов выявился один, неоспоримо связанный с раком легких: курение. Неделя за неделей исследователям поступали новые анкеты, статистическая связь крепла. Даже Долл, считавший, что причиной рака легких является гудрон на дорогах, не мог больше игнорировать свои же результаты и, встревожившись, бросил курить.
Тем временем в Сент-Луисе команда Виндера — Грэхема получила точно такие же результаты. Два исследования, выполненные на двух разных популяциях и двух разных континентах, сошлись на почти одинаковой оценке степени риска — лишнее доказательство силы связи между болезнью и ее причиной. Долл с Хиллом решили, что пора писать в журналы. В сентябре того же года их статья «Курение и карцинома легких» была опубликована в «Бритиш медикал джорнал». Виндер и Грэхем опубликовали свое исследование несколькими месяцами раньше в «Джорнал оф американ медикал ассоциэйшн».
Соблазнительно было бы предположить, что таким образом Долл, Хилл, Виндер и Грэхем без особых усилий доказали связь между курением и раком легких. Однако на самом-то деле они доказали нечто совершенно иное. Для того чтобы понять, в чем разница, давайте вернемся к методике проведения исследования методом случай-контроль.
В таких испытаниях риск оценивается задним числом, в случае Долла и Виндера — путем выяснения, курили ли пациенты с раком легких. Если использовать распространенную аналогию, то это все равно что после автоаварии опрашивать пострадавших, садились ли они за руль в нетрезвом виде. Результаты такого опроса, безусловно, сообщат о возможной связи между авариями и алкоголем. Однако они ровным счетом ничего не скажут пьяницам об их риске попасть в автокатастрофу. Риск тут оценивается словно бы в зеркале заднего обзора, задним числом, когда ничего уже нельзя изменить. В такого рода оценку легко закрадываются всевозможные неточности и погрешности. Что, если водители завышают (или занижают) свою степень опьянения? Или, возвращаясь к ситуации Долла и Хилла, что, если проводящие опрос социальные работники неосознанно делают упор на употребление табака в опросах пациентов с раком легких, а в опросах контрольной группы уделяют курению меньше внимания?
Хилл изобрел простейший метод борьбы с такими погрешностями: надо случайным образом распределить людей по двум группам, одну из них заставить курить, а во второй курение строго запретить — и потом, отслеживая судьбу испытуемых на протяжении ряда лет, посмотреть, будет ли частота заболевания раком легких выше в группе курильщиков, чем в группе некурящих. Хороший способ — но, разумеется, проведение подобного эксперимента на живых людях было бы грубейшим нарушением фундаментальных норм медицинской этики.
Признав невозможность такого эксперимента, пришлось остановиться на следующем варианте — на полусовершенном методе. Если оставить в стороне случайное распределение, основная проблема исследований Долла и Хилла состояла в том, что риск в них оценивался ретроспективно. Но что, если бы они могли отвести стрелки часов назад и запустить исследования до того, как у их пациентов развился рак? Может ли эпидемиолог наблюдать за недугом с самой первой минуты — подобно тому, как эмбриолог наблюдает за развитием яйцеклетки?
В начале 1940-х годов схожая идея овладела умом эксцентричного оксфордского генетика Эдмунда Форда. Убежденный последователь теории Дарвина, он тем не менее сознавал, что у нее существует важное ограничение: эволюционный прогресс удавалось продемонстрировать лишь на примере ископаемых окаменелостей, а не на популяции живых существ. Проблема с окаменелостями именно в том, что они окаменели — застыли во времени. Существование трех окаменелостей А, В и С, представляющих три разные и последовательные стадии эволюции, может наводить на мысль, что А породило В, а В породило С. Но это доказательство ретроспективное, а не прямое. Существование этих трех эволюционных стадий позволяет выдвинуть гипотезу, что одно произошло из другого, но не позволяет ничего доказать точно.
Единственный формальный метод доказательства, что популяция со временем претерпевает четко выраженные генетические изменения, состоит в том, чтобы отловить, запечатлеть это изменение в реальном мире и в реальном времени — перспективно. Фордом все сильнее овладевала идея придумать какой-либо перспективный эксперимент и пронаблюдать дарвиновскую теорию в действии. Для этого он уговорил группу оксфордских студентов отправиться в окрестные болота на ловлю мотыльков. Пойманных мотыльков помечали специальными чернилами и отпускали на волю. Год за годом студенты Форда возвращались на болота, снова отлавливая мотыльков и сравнивая тех, что были помечены прежде, с новыми поколениями их потомков — то есть, в сущности, вели «перепись» местной популяции мотыльков. Каждый год они изучали и тщательно отмечали все, даже самые незначительные изменения в размере, форме и цвете пойманных бабочек. Отслеживая эти перемены на протяжении десяти лет, Форд выявил эволюцию в действии. Он документировал постепенные изменения цвета чешуек у мотыльков (а соответственно изменения в генах), флуктуации в пределах одной популяции и признаки естественного отбора, обусловленного хищниками, — словом, целый макрокосм в пределах одного болота[19].
Долл и Хилл следили за этим проектом с величайшим интересом. Зимой 1951 года Хиллу пришла в голову идея создать такие же группы — причем, как часто бывает с великими научными идеями, пришла она к нему в ванне. Предположим, большую группу людей можно пометить воображаемыми чернилами, как Форд метил бабочек, а потом на протяжении многих лет отслеживать судьбу помеченных. Если курение и впрямь создает предрасположенность к раку — точно так же как яркая расцветка крылышек создает предрасположенность к тому, чтобы мотылек был в первую очередь съеден хищником, — то курильщики будут заболевать раком легких чаще, чем некурящие. Таким образом, проследив дальнейшую судьбу этих групп и вглядевшись в естественный ход патологии, эпидемиолог сможет точно рассчитать относительный риск рака легких для курящих и некурящих.
Но как набрать достаточно большую группу? Помог случай. При национализации системы здравоохранения в Британии был создан центральный реестр всех врачей — в список входило более шестидесяти тысяч имен. Всякий раз, как кто-либо из числящихся в этом архиве умирал, в реестр заносилось уведомление, зачастую с подробным описанием причин смерти. То есть, как выразился Ричард Пето, ученик и соавтор Долла, получилась «чудесная лаборатория» для группового исследования. Долл с Хиллом 31 октября 1951 года разослали пятидесяти девяти тысячам врачей краткую анкету, где респондентов спрашивали, курят ли они, а если да, то сколько именно. Ответ на эти вопросы занимал не более пяти минут.
Откликнулось поразительное количество народа — сорок одна тысяча двадцать четыре человека. В Лондоне Долл и Хилл создали список всех ответивших, поделив их на две группы: курящие и некурящие. Каждый раз, как в реестр заносили сведения о смерти, исследователи делали запрос о ее причинах. Сведения о смерти от рака легких заносили в сводную таблицу курильщиков и некурящих. Доллу с Хиллом теперь оставалось лишь наблюдать действие рака в реальном времени.
