В некоторых экспериментах, однако, удавалось вызвать у животных состояние повышенной двигательной активности, вводя им серотонин или 5-ГТФ. При описании действия серотонина на животных мы упоминали, что большие дозы серотонина или 5-ГТФ сами — и без применения ингибиторов МАО могут вести к состояниям возбуждения. Поэтому нельзя полностью отвергнуть участие серотонина в механизме развития МАО.
В последние годы Леви высказала предположение, что как серотонин, так и норадреналин оказывают седативное действие, которое усиливается под влиянием ингибиторов МАО. Возбуждение же связано с накоплением в ЦНС предшественников моноаминов — 5-ГТФ и диоксифенилаланина вследствие блокирования действия карбоксилаз.
Наконец, было показано, что ингибиторы МАО увеличивают содержание в организме человека другого производного триптофана — триптамина, который оказывает стимулирующее действие на ЦНС.
Поэтому в настоящее время нельзя с определенностью сказать, какие именно изменения обмена в головном мозгу, вызываемые ингибиторами МАО, являются причиной их стимулирующего и антидепрессивного действия. Наиболее полно изучено влияние ингибиторов МАО на обмен моноаминов, но этого еще недостаточно для того, чтобы утверждать, что эти изменения являются и наиболее важными.
Клиническое описание изменений, вызываемых ингибиторами МАО у психически здоровых и психически больных, приведено в главе 11-ой. Лабораторные исследования, проведенные на людях и по необходимости ограничивавшиеся исследованиями мочи и — в меньшей степени — крови, не дали существенных данных, проливающих свет на механизм действия ингибиторов МАО. Клинически, как и в эксперименте, отмечено стимулирующее действие, иногда — извращение седативного эффекта резерпина и усиление терапевтического эффекта резерпина с помощью ингибиторов МАО. Бюссов и его сотр. в ряде работ показали, что извращение седативного действия резерпина и других нейролептических средств может быть достигнуто назначением доридена (глютетимида; снотворное средство, обладающее также антихолинергическим действием) и ряда других препаратов, прежде всего антихолинергических — атропина, акинетона, орфенадрина и др. — и симпатомиметических средств, большинство которых не тормозит МАО и, по-видимому, не оказывает влияния на обмен серотонина. Не отмечено и постоянной зависимости между клиническим эффектом ингибиторов МАО и изменениями выделения с мочой 5-ОИУК, основного метаболита серотонина. Вместе с тем, исследования, проведенные на здоровых людях, показали, что характер реакции на введение адреналина и норадреналина — изменения пульса, артериального давления, содержания в плазме адреналина и норадреналина — после предварительного приема ипрониазида остается таким же, как и у людей, которым адреналин и норадреналин вводили без предварительной дачи ипрониазида.
Резник и сотр., Киршнер и сотр. показали, что как у здоровых людей, так и у психически больных выделение продуктов обмена адреналина (в частности, метаболизм меченого адреналина) не изменяется под влиянием ипрониазида: блокирование окислительного дезаминирования ведет к компенсаторному усилению другого пути обмена катехоламинов — О-метилирования. В результате, в моче лиц, получивших ипрониазид, увеличивается удельный вес метилированных продуктов обмена катехоламинов, но инактивирование их происходит в обычных пределах и накопления катехоламинов в организме не происходит. Эти данные противоречат гипотезе о связи клинического эффекта ингибиторов МАО с накоплением свободных катехоламинов. Правда, в этих исследованиях речь идет об общем изменении обмена адреналина и норадреналина, тогда как эффект ингибиторов МАО может быть связан с избирательным торможением этого фермента в ЦНС (такое избирательное действие ряда ингибиторов МАО показано в эксперименте на животных). Между тем, метилтрансфераза — опять-таки по данным эксперимента — играет важную роль в расщеплении катехоламинов на периферии и мало влияет на их обмен в ЦНС. По данным Коста и сотр., блокирование метилтрансферазы не ведет к накоплению катехоламинов в головном мозгу, как это наблюдается при блокировании МАО.
Несмотря на то, что антидепрессивное действие ингибиторов МАО по мнению большинства исследователей связано с их способностью блокировать действие МАО, не все симптомы, наблюдающиеся в клинике, являются непосредственным следствием этого эффекта. В частности, не доказана связь артериальной гипотензии и токсического действия ряда этих препаратов на печень с торможением МАО. Возможно, влияние ингибиторов МАО на другие органы и системы, которому до сих пор уделялось мало внимания (за исключением терапевтического эффекта при грудной жабе), имеет значение и в клинике вызываемых ими психических изменений. В частности, де Майо нашел, что фенелзин увеличивает активность щитовидной железы как у человека, так и у животных, а влияние желез внутренней секреции, в том числе, щитовидной железы, на психику человека достаточно хорошо известно.
Суммируя все приведенные данные, можно сказать, что, хотя механизм действия ингибиторов МАО не может считаться полностью выясненным, имеется достаточно оснований связывать его с торможением МАО, а эффект этого последнего — с повышением тонуса симпатических центров головного мозга, наиболее вероятно — с повышением содержания в головном мозгу норадреналина. Роль изменений обмена серотонина менее вероятна. Частные механизмы, обусловливающие развитие психических нарушений при применении ингибиторов МАО, сколько нам известно, не исследованы, существует лишь общее предположение, что и они связаны, прежде всего, с нарушением обмена моноаминов в головном мозгу.
Серотонин и ДЛК (диэтиламид лизергиновой кислоты). Предположение о том, что нарушения обмена серотонина играют важную роль в механизме психотомиметического действия ДЛК, основаны почти исключительно на данных, полученных в эксперименте на животных. В опытах на изолированных органах — участке тонкого кишечника, матке крысы, ухе кролика — был обнаружен антагонизм ДЛК по отношению к серотонину. Однако дальнейшие эксперименты показали, что антагонизм, обнаруженный в опытах на изолированных органах, еще не доказывает наличия такого же антагонизма в целом организме. Вещества, устраняющие действие серотонина на ЦНС, не являются его антагонистами в опытах на периферических органах, а антагонисты серотонина в опытах на изолированных органах оказывают совершенно различное действие на поведение. Так, антагонистами серотонина, наряду с ДЛК, являются бром-ДЛК, обладающий слабым седативным действием, и хлорпромазин — мощное нейролептическое средство. Антагонизм серотонина и ДЛК был обнаружен и в опытах на животных in vivo. Серотонин предотвращает действие ДЛК на хроматофоры рыб, ДЛК блокирует нарушения дыхания и судороги, вызываемые у морских свинок серотонином, отмечено антагонистическое влияние серотонина и ДЛК на прессорные реакции у крыс, на сосуды почек, мускулатуру бронхов, полисинаптические рефлексы кошек.
Наибольший интерес представляют наблюдения, свидетельствующие об антагонистическом действии серотонина и ДЛК на уровне ЦНС. К таким экспериментам относятся смена картины депрессии на ЭЭГ после введения серотонина ее активированием при введении ДЛК, устранение под влиянием ДЛК тормозящего действия серотонина на условный рефлекс бегства у крыс и мышей и вызываемого серотонином потенцирования гексобарбиталового наркоза у крыс и мышей, устранение каталептического действия серотонина на собак и кошек. ДЛК тормозил способность митохондриев головного мозга крысы связывать серотонин. При обратном порядке введения серотонин подавлял вызванную ДЛК реакцию пробуждения у мышей, уменьшал действие ДЛК на моторные навыки и спонтанную двигательную активность собак.
Вулли сообщает, что в опытах на крысах только интрацеребральное введение серотонина предотвращало влияние ДЛК на поведение животных, тогда как подкожное или внутрибрюшинное его введение эффекта не оказывало, что подтверждает малую проницаемость гемато-энцефалического барьера для серотонина. В морфологических исследованиях показано, что патогистологическое изменения в двигательных ядрах черепно-мозговых нервов и в ретикулярной формации ствола головного мозга, возникающие при продолжительной даче серотонина, выражены значительно слабее, если животным (мышам) дают серотонин в сочетании с ДЛК. Серотонин и ДЛК оказывают одинаковое влияние на нейросекреторную систему гипоталамуса крыс, но при их комбинированном применении эффект не наступает.
