С другой стороны, если больные получают не одно, а несколько лекарств, каждое из которых способно вызвать психические нарушения, решить вопрос о том, какое именно из них является причиной психоза, часто оказывается невозможным (за исключением случаев, когда отмена одного из лекарств (при продолжении остальных ведет к прекращению психоза).

Если симптоматика, течение и исход психических нарушений, вызываемых изониазидом, известны достаточно хорошо, то условия, ведущие к возникновению этих психозов, выяснены недостаточно. Наиболее простое объяснение — передозировка может объяснить далеко не все случаи. Если в отдельных случаях психоз развивается после продолжительного лечения массивными дозами изониазида или вслед за однократным приемом больших, заведомо токсических доз, то в большинстве случаев больные, у которых развился лекарственный психоз, получали изониазид в таких же дозах, как и больные, не давшие никаких осложнений, а сроки лечения нередко были весьма незначительными и исчислялись неделями или даже днями. Интересно отметить, что некоторые осложнения со стороны периферической нервной системы, как, например, полиневриты, обнаруживают значительно более отчетливую зависимость от дозы изониазида, чем психические нарушения.

Естественно было предположить, что индивидуальная чувствительность к изониазиду играет не меньшую, а, быть может, и более значительную роль, чем дозировка препарата. Однако понятие индивидуальной чувствительности слишком неопределенно и нуждается в уточнении. Тяжесть основного заболевания — туберкулеза, обычно туберкулеза легких, и его динамика не стоят в сколько-нибудь убедительной связи с возникновением психозов. Все же отмечается контраст между значительным влиянием, которое оказывает изониазид на психику больных туберкулезом и незначительностью его влияния на больных с иными заболеваниями, хотя, естественно, большинство больных, лечившихся изониазидом, это больные туберкулезом. Возможно, наличие туберкулезного процесса является одним из условий проявления действия на психику изониазида, хотя непосредственной связи между антибактериальным и антитоксическим действиями изониазида и вызываемыми им психическими изменениями установить не удалось.

Значительное внимание было уделено особенностям структуры личности, наличию нервных и психических заболеваний в анамнезе как самих больных, так и их родственников, хроническому алкоголизму. Подобного рода отягощенность действительно наблюдается нередко, но опять-таки только у части больных, в то время как у другой части никаких признаков, указывающих на повышенную ранимость центральной нервной системы, обнаружить не удается. Указывают, наконец, на то, что при комбинированном применении изониазида и стрептомицина, последний может явиться сенсибилизатором, облегчающим возникновение психоза. Такую же роль приписывают и другим противотуберкулезным препаратам — ПАСКу, окситетрациклину. Относительно этих предположений можно сказать то же, что и о роли дозировки, наследственного предрасположения. Часть больных, давших психоз, действительно получала изониазид в комбинации с одним или несколькими из перечисленных препаратов. Однако у другой части больных психоз развивался после применения одного только изониазида. Нет также данных, свидетельствующих о том, что при комбинированном лечении психические нарушения возникают быстрее или при меньшей дозе изониазида, как этого следовало бы ожидать, если бы стрептомицин, ПАСК или окситетрациклин играли роль сенсибилизаторов.

Можно было бы предположить, что ни один из перечисленных нами факторов не играет решающей роли, а важно их сочетание. В этом случае большая выраженность того или иного из (гипотетических) предрасполагающих факторов или сочетание нескольких из них должно приводить к более легкому — при меньших дозах и продолжительности применения изониазида — возникновению психоза. Напротив, при отсутствии предрасполагающих факторов психоз должен возникать только при применении массивных доз изониазида или длительном его применении. Между этими крайними вариантами мыслим ряд переходов. Однако эта гипотеза не подтверждается фактами и не может считаться доказанной. Только для группы больных, у которых изониазид вызывал судорожные припадки, роль органического поражения мозга и необходимость больших доз при отсутствии такого поражения выступают достаточно отчетливо. К тому же заключения о роли того или иного фактора делаются только на основании наблюдений над группой (у большинства авторов — над единичными больными) больных, у которых во время лечения изониазидом развился психоз. Между тем необходимо сопоставление с контрольной группой больных, также лечившихся изониазидом, но не давших во время лечения осложнений со стороны ЦНС.

Возможно, что возникновению психозов, вызванных изониазидом, могут способствовать какие-то иные факторы, помимо наследственности, алкоголизма и др., обычно не принимаемые во внимание, однако природа этих факторов неизвестна.

В механизме возникновения вызываемых изониазидом психозов основную роль приписывают недостатку витаминов комплекса «B» главным образом пиридоксина (витамин B₆) и никотиновой кислоты (витамин PP), к которым изониазид близок по своему химическому строению.

Существуют две основных гипотезы: 1) Соревновательное торможение, ведущее к авитаминозу, который в свою очередь, вызывает психические нарушения. 2) Изониазид сам по себе не вызывает недостатка витаминов B-комплекса, авитаминоз вызван другими факторами. В частности, сенсибилизирующую роль ПАСКа и окситетрациклина Джексон объясняет тем, что эти препараты, вызывая диаррею, уменьшают количество микробной флоры в кишечнике, являющейся источником части пиридоксина и никотиновой кислоты в организме человека (напомним, что поносы нередко отмечаются в продромальном периоде психоза). В условиях авитаминоза «B» изониазид или продукты его распада могут оказывать токсическое действие на центральную нервную систему. Таким токсическим продуктом может являться аммиак — конечный продукт распада изониазида.

Обе эти гипотезы до настоящего времени не доказаны. В пользу предположения о роли гиповитаминоза «B» свидетельствует значительное увеличение выведения пиридоксина с мочой у больных, получающих изониазид (5—15 мг в сутки по сравнению с 0,5—0,8 мг в норме), наблюдения, в которых симптомы пеллагры появляются и нарастают одновременно с развитием психоза и исчезают или сглаживаются с улучшением психического состояния, а также успешное в большинстве случаев лечение психозов пиридоксином и никотиновой кислотой или никотинамидом (см. ниже). Поскольку пиридоксин является коэнзимом декарбоксилазы, участвующей в образовании серотонина из 5-гидрокситриптамина, возникло предположение, что в возникновении психических изменений играют роль и нарушения обмена серотонина, обусловленные недостатком витамина B₆. В частности при нагрузке триптофаном выделение с мочой ксантуреновой кислоты возрастает более значительно у больных, получающих изониазид. Высказывалось также предположение, что изониазид блокирует ферменты, разлагающие адреналин и норадреналин, однако в экспериментах было доказано, что изониазид не является ингибитором моноаминоксидазы, обеспечивающей один из основных путей метаболизма адреналина и норадреналина — окислительное дезаминирование. Возможно, что гипогликемия также может играть патогенетическую роль. Об этом свидетельствую отдельные наблюдения, в которых во время психоза, вызванного изониазидом, отмечалось снижение содержания сахара в крови, а дача сахара улучшала психическое состояние больных, а также более легкое возникновение судорожных припадков у больных диабетом, лечившихся изониазидом. Однако далеко не у всех больных в период психоза удается обнаружить признаки гипо- или авитаминоза «B». Не доказано также, что выведение пиридоксина во время психоза более значительно, чем у больных, получающих изониазид, но не обнаруживающих психических нарушений.