Часть побочных симптомов, возникающих во время лечения ипрониазидом, обусловлена его симпатотоническим действием. К таким симптомам относятся сухость слизистых, запоры, бессонница, усиление полового влечения, повышение аппетита, вплоть до прожорливости и нарастание веса. Хотя кривая веса при циркулярной депрессии является важным диагностическим признаком и его нарастание расценивается как указание на приближение светлого промежутка, у больных, получающих ипрониазид, прибавка в весе не коррелирует или коррелирует лишь относительно с клиническим улучшением.
Менее ясна связь между действием ипрониазида и снижением артериального давления, которое однако наблюдается с значительным постоянством и по мнению некоторых авторов является conditio sine qua non терапевтического эффекта — с устранением гипотензии вновь появляется и депрессия.
Некоторые симптомы — головные боли, головокружения, преходящие нарушения зрения — предположительно могут быть связаны с изменениями тонуса сосудов, обусловленными накоплением (в результате торможения МАО) серотонина.
Наконец, часть побочных симптомов — токсических и аллергических — не может быть объяснена, исходя из основного механизма действия ипрониазида — торможения МАО. К таким симптомам относятся невриты, тошноты, повышение чувствительности к свету, отеки нижних конечностей, дерматиты, кожные сыпи. (Впрочем, ряд исследований указывает на роль того же серотонина в механизме различных аллергических реакций. Наиболее серьезное осложнение — токсический гепатит, иногда заканчивающийся летально. Как клинически, так и патологоанатомически этот гепатит неотличим от вирусного гепатита (болезни Боткина). Этиологическая роль ипрониазида в возникновении гепатита не может считаться окончательно установленной. Леуппи, Шерер и Штудер отмечают, что тогда как гепатиты, развившиеся во время приема заведомо безвредных препаратов не связывают с лечением этими препаратами, такая связь предполагается, если гепатит развился во время приема нового лекарства. Ряд факторов заставляет предполагать, что, по крайней мере, значительная часть заболеваний желтухой во время лечения ипрониазидом является результатом простого совпадения. Так, в США наибольшее число случаев желтухи описано в 1957—58 годах, когда в стране была эпидемия вирусного гепатита. В 1959 году, когда эта эпидемия закончилась, описания желтух стали единичными, хотя применение ипрониазида не стало меньше. С другой стороны, имеется ряд наблюдений над больными с нарушениями функции печени, которые длительно принимали ипрониазид без всякого вреда для здоровья, у части из них отмечена даже нормализация показателей ряда функциональных проб печени.
Правда, в некоторых случаях наиболее вероятна связь гепатита с токсическим действием ипрониазида, например, у больных, у которых повторные гепатиты возникают при повторном лечении ипрониазидом. Однако нельзя признать оправданной позицию тех врачей, которые во избежание риска осложнений предлагают совсем отказаться от применения ипрониазида. Весьма любопытный расчет приводит Роби: в США в 1958 году было около 20 тысяч самоубийств. Если принять, что не более 1/3 этих лиц покончила с собой в состоянии депрессии и что только 10% из них поправились бы после лечения ипрониазидом, то и в этом случае было бы сохранено 600 человеческих жизней. Между тем, только 2 из 6000 больных, получающих ипрониазид, рискуют заболеть гепатитом, но и то 75% вероятности, что они поправятся. Частота самоубийств, совершаемых депрессивными больными, хорошо известна психиатрам всех стран и эта опасность, несомненно, во много раз превышает опасность осложнений, вызываемых лечением. Все же, ввиду возможности развития гепатита лечение ипрониазидом следует проводить под контролем, регулярно повторяя функциональные пробы печени и отменять лечение при ухудшении этих показателей, в первую очередь, изменении активности глютамино-щавелево-уксусной транаминазы, увеличение которой предшествует появлению клинических признаков гепатита и является показанием для прерывания лечения.
Другие ингибиторы МАО — марплан (изокарбоксазид), ниамид (ниаламид), фенелзин (нардил), фенипразин (катран), парнат (трансамин) ни по своей эффективности, ни по показаниям к их применению существенно не отличаются от ипрониазида. Как и ипрониазид, они показаны при различных депрессивных состояниях. Попытки различных авторов установить какую-либо избирательность действия в зависимости от этиологии (реактивные, невротические, эндопрессии) дали противоречивые результаты. Точно так же и особенности клинической картины депрессии, являющиеся показанием к их назначению, до сих пор не установлены, отмечено только, что все ингибиторы МАО дают наилучший эффект при состояниях заторможенности, вялости, адинамии. Показания к назначению этих ингибиторов МАО при шизофрении и эпилепсии и их эффект — такие же, как показания и назначение ипрониазида, а дозы варьируют в широких пределах. Так, обычные суточные дозировки ниамида 50—150 мг, нардила — 15—90 мг, марплана 10—60 мг, но, например, некоторые авторы доводят дозу марплана до 800 мг в день. Сравнительная оценка эффективности этих препаратов не позволяет отдать предпочтение какому-либо из них, так как данные, полученные разными авторами, значительно отличаются друг от друга. Так, если по данным Инглиша на первое место по эффективности при депрессиях следует поставить марплан (91% улучшений), то по данным Холта марплан дает улучшение всего у 55% больных, значительно уступая фенелзину (80% улучшений), а по мнению Харриса фенелзин, в свою очередь, не лучше, чем плацебо.
Отметим, что фенелзин и марплан являются в 5—6 раз более сильными ингибиторами МАО (по данным полученным на животных), чем ипрониазид. Таким образом, не удалось установить постоянной корреляции между активностью блокирования МАО в эксперименте и эффективностью препарата в клинике. Среди ингибиторов МАО наиболее токсичным считают ипрониазид, но меньшая токсичность остальных препаратов этой группы выражается лишь в меньшей частоте осложнений, характер же их, включая возможность гепатита, остается таким же.
Отметим применяющуюся в последние годы методику «толчков», которая заключается в том, что больному на протяжении нескольких часов дают лекарство в дозах, в несколько раз превышающих суточные. Чаще с этой целью употребляют лрепарат Ro 4—1038 или серинизопропилгидразин, но можно пользоваться и другими ингибиторами МАО, например, марпланом. Такие «толчки» повторяют с интервалом в 3—8 дней. Иногда этот способ лечения оказывается чрезвычайна эффектным — уже через несколько часов после приема лекарства (доза наиболее часто употребляемого для такой терапии серинизопропилгидразина 300—400 мг, при обычной суточной дозе 5—30 мг) исчезают заторможенность, подавленное настроение, мрачные мысли — больной становится активным, подвижным, жизнерадостным. К сожалению, этот эффект иногда оказывается нестойким, исчезая уже на следующий день. Пока трудно сказать, имеет ли этот метод какие-нибудь преимущества перед обычной методикой — длительного приема медикамента. Иногда рекомендуют после нескольких «толчков» назначать в случае успеха поддерживающие дозы того же лекарства. Следует иметь в виду, что метод толчков опаснее обычной методики, необходимо соблюдение строгого постельного режима и контроль за артериальным давлением т. к. наиболее вероятным осложнением является резкое падение артериального давления и коллапс.
Мы подробно остановились на лечебном применении ингибиторов МАО, так как на их примере отчетливо видны как успехи современной терапии психических заболеваний, так и ее слабые места.
Родоначальник этой группы препаратов — ипрониазид начал применяться на основании эмпирических наблюдений, — когда была отмечена его способность повышать настроение и усиливать активность больных. Изучение свойств ипрониазида привело к мысли, что причиной его терапевтического эффекта является способность блокировать моноаминоксидазу. На основании этой гипотезы, пожалуй, впервые в истории психиатрии был создан целый ряд препаратов — ингибиторов МАО, способность которых оказывать антидепрессивное действие предполагалась заранее и оправдалась при клиническом их применении.
