Николай Егорович Жуковский сразу обратил внимание на блестящие способности Сергея Чаплыгина, с которым он встречался на лекциях. По совету любимого профессора Чаплыгин начинает свой первый научный труд по гидродинамике «О движении тяжёлых тел в несжимаемой жидкости». Это исследование, представленное в 1890 году Чаплыгиным в качестве дипломной работы, было награждено университетом золотой медалью. По предложению Жуковского Сергей Чаплыгин был оставлен в университете для подготовки к профессорскому званию. Ему была назначена стипендия в размере пятидесяти рублей в месяц. Так первый научный труд Чаплыгина определил его дальнейшую жизнь.

Работая над диссертацией, Чаплыгин одновременно начинает вести преподавательскую работу. Вначале с 1893 года в качестве учителя физики в одном из средних учебных заведений Москвы, а с 1894 года он становится приват-доцентом Московского университета.

Происходят изменения и в личной жизни Сергея Алексеевича. Осенью 1894 года он женится на своей квартирной хозяйке Екатерине Владимировне Арно. 3 августа 1897 года у них родилась дочь Ольга.

Вторая научная работа молодого учёного «О некоторых случаях движения твёрдого тела в жидкости», опубликованная в 1897 году, была защищена им в следующем году в качестве магистерской диссертации. В ней он дал геометрическую интерпретацию законов движения твёрдых тел в жидкости, найденных ранее в аналитической форме некоторыми русскими и иностранными исследователями. Жуковский оценил работу Чаплыгина как классическую.

Много внимания Сергей Алексеевич уделял работе со студентами. В разное время он преподавал во многих московских высших учебных заведениях: университете, высшем техническом, инженерном и коммерческом училищах, лесном и межевом институтах, на высших женских курсах, организатором и директором которых он был в 1905–1918 годах. Им написаны учебники «Механика системы» (1905–1907) и «Пропедевтический курс механики» (1915) для втузов и естественных факультетов университетов.

Чаплыгин продолжает вести большую научную работу. Его интересует движение твёрдых тел по шероховатой поверхности. В результате появляются два исследования: «О движении тяжёлого тела вращения на горизонтальной плоскости» и «О некотором возможном обобщении теоремы площадей с применением к задаче о катании шаров», за которые в 1900 году Сергей Алексеевич Чаплыгин награждается Петербургской академией наук почётной золотой медалью.

На рубеже веков Чаплыгин начинает заниматься струйными течениями в несжимаемых, а затем и в сжимаемых жидкостях. В 1895 году он делает доклад «О движении газа с образованием разрыва» на заседании Московского математического общества, а в 1903 году защищает докторскую диссертацию «О газовых струях», в которой был предложен метод исследований струйных движений газа при любых дозвуковых скоростях.

Коротко суть работы «О газовых струях» в следующем. Когда тело движется в потоке воздуха, то оно испытывает аэродинамическое сопротивление. Это сопротивление тем больше, чем больше скорость перемещения. Чаплыгин показал, что для скоростей движения, не превышающих 100 м/с, аэродинамическое сопротивление пропорционально квадрату скорости. Если скорость приближается к скорости звука (в воздухе она примерно равна 331 м/с), то для нахождения величины лобового сопротивления необходимо решить ещё одно дифференциальное уравнение, которое теперь называется уравнением Чаплыгина. Эффективность предложенного учёным способа расчёта плоских газовых потоков и сделала эту работу наиболее выдающимся исследованием по газовой динамике за полвека её развития.

Эта работа стоит особняком в творчестве учёного, и судьба её необычна. Она долго оставалась непонятой и не оценённой современниками. В то время, когда авиация делала свои начальные шаги, учёный писал о движении со скоростями, близкими к скорости звука. Кроме того, работа была написана кратко, сжато, и понять её было трудно.

Но недаром говорят, что нет ничего более практичного, чем хорошая теория. В 1935 году в Риме на конференции по большим скоростям в авиации иностранные учёные познакомились с работой Чаплыгина и назвали её лучшим по точности, оригинальности и изяществу метода исследованием в области газовой динамики. Через сорок лет после появления работы Чаплыгина самолёты стали летать со скоростями, близкими к скорости звука. Для инженеров, конструкторов и разработчиков авиационной техники труд учёного стал настольным справочником.

Вскоре после защиты докторской диссертации Чаплыгин был избран профессором Московского университета.

В 1910 году учёный выступил на заседании Московского математического общества с докладом, в котором показал, как можно подсчитать циркуляцию при обтекании крыла потоком воздуха.

Таким образом, если Жуковский сделал первый фундаментальный шаг в объяснении возникновения подъёмной силы крыла самолёта, то Чаплыгин сделал второй фундаментальный шаг, показав, как можно вычислить реальную подъёмную силу крыла самолёта.

В 1911 году в Московском университете произошли студенческие волнения. Они были жестоко подавлены тогдашним министром просвещения Кассо. В знак протеста против расправы над студентами из университета ушли все лучшие профессора и преподаватели, в том числе и Чаплыгин.

После Великой Октябрьской социалистической революции Сергей Алексеевич вернулся в университет. Было трудное время. Трамваи не ходили, и на занятия профессора и студенты добирались пешком. Здание университета не отапливалось, и в аудиториях все сидели в пальто и шапках. Но, несмотря на эти трудности, жизнь университета шла своим обычным порядком. Преподаватели в точно назначенное время входили в аудитории и начинали занятия с немногочисленными тогда студентами.

Помимо преподавания в университете Сергей Алексеевич продолжает заниматься исследовательской работой. С 1918 году он участвует в работе Комиссии особых артиллерийских опытов при Главном артиллерийском управлении и в работе Научно-экспериментального института путей сообщения.

Стране Советов нужны самолёты, и в 1918 году в Москве организуется Центральный аэрогидродинамический институт (ЦАГИ). Директором назначают Жуковского, который привлекает к работе Чаплыгина. Николай Егорович поручает ему руководить филиалом ЦАГИ в Кучино под Москвой. К сожалению, их сотрудничество в ЦАГИ продолжалось недолго. В 1921 году «отец русской авиации» умирает, и главным научным руководителем и председателем коллегии ЦАГИ становится Чаплыгин.

Здание Аэрогидродинамического института ещё не закончено, и Сергей Алексеевич много времени проводит на стройке. Под его руководством создаются различные лаборатории для испытаний, конструкторское бюро и даже опытный завод, на котором можно было строить самолёты. Одновременно он ведёт большую научную работу. В это время им написаны исследования: «К общей теории крыла моноплана» (1920), «Схематическая теория разрезного крыла» (1921), «О влиянии плоскопараллельного потока воздуха на движущееся в нём цилиндрическое крыло» (1926).

Ещё в 1914 году Чаплыгин выполнил исследование «Теория решётчатого крыла», которое также на десятилетия опередило своё время. В нём Чаплыгин пришёл к парадоксальному на первый взгляд выводу: крыло в виде жалюзи обладает большей подъёмной силой и более устойчиво в полёте, чем сплошное крыло такого же размера.

Это был существенный вклад в теорию крыла аэроплана. Кроме того, работа Чаплыгина имела также значение для теории гидравлических машин. Президент Академии наук СССР М. В. Келдыш так оценивал её:

«„Теория решётчатого крыла“, в которой заложены основы теории обтекания решёток циркуляционным потоком, является базой для расчёта винтов, турбин и других гидравлических машин».

В работе «Схематическая теория разрезного крыла» (1921) он продолжает размышлять над проблемой составного крыла и указывает, как можно улучшить аэродинамические качества крыла, увеличить его подъёмную силу. Если крыло в форме дуги окружности разрезать на две части и раздвинуть их надлежащим образом, то подъёмная сила такого разрезного крыла будет больше.