Наиболее полно исследовательский талант Леонтьева раскрылся в его главном научном достижении — разработке метода «затраты—выпуск». Основу подхода Леонтьева к планированию заложили ещё французские «физиократы» в XVIII веке во главе с Франсуа Кесне. Они хотя и исходили из неверного тезиса, будто только сельскохозяйственная деятельность имеет экономический смысл, а все остальные производства лишь расходуют ресурсы, зато предложили верный методологический подход к проблеме экономического планирования. Физиократы использовали «технологические таблицы», позволяющие учитывать всё, что производит и потребляет всякая экономическая система. Этот подход развил в математической форме в XIX веке французский экономист Леон Вальрас.
Признавая систему взаимозависимостей Вальраса, Леонтьев впервые применил на практике анализ общего равновесия в качестве инструментария при формировании экономической политики. Предложенная Леонтьевым алгебраическая теория анализа «затраты—выпуск» сводится к системе линейных уравнений, в которых параметрами являются коэффициенты затрат на производство продукции. Реалистическая гипотеза и относительная простота измерений определили большие аналитические и прогностические возможности метода «затраты—выпуск». Леонтьев показал, что коэффициенты, выражающие отношения между секторами экономики (коэффициенты текущих материальных затрат) могут быть оценены статистически, что они достаточно устойчивы и что их можно прогнозировать. Более того, Леонтьевым было показано существование наиболее важных коэффициентов, изменения которых необходимо отслеживать в первую очередь.
Расчёты по методу Леонтьева (в нашей науке их стали называть экономико-математическими методами межотраслевого баланса) требовали современной вычислительной техники, без которой решение линейных уравнений оказывалось за пределами возможного. Начиная с 1933 года Леонтьев сосредоточился на преодолении этих трудностей путём сбора коэффициентов для 44-отраслевой таблицы «затраты—выпуск» (около 2000 коэффициентов). Поскольку решение системы, состоящей из 44 линейных уравнений, было в то время невозможно, он объединил для расчётных целей 44 отрасли в 10. Для проверки стабильности коэффициентов текущих материальных затрат в США были составлены межотраслевые балансы за 1919–1929 годы. Результат этого исследования под названием «Количественный анализ соотношений „затраты—выпуск“ в экономической системе США» был опубликован в 1936 году. Центральное место в нём занимала таблица коэффициентов, составленная для экономики США в 1919 году, размерностью 41x41. Примерно в это время Леонтьев тесно сотрудничал с профессором Массачусетского технологического института Джоном Б. Вилбуром — изобретателем компьютера, способного решать системы из девяти линейных уравнений. Леонтьев свёл 41-размерную матрицу к 10-размерной и использовал компьютер Вилбура для получения коэффициентов полных затрат валовой продукции на производство единицы конечной продукции. Возможно, он был первым, кто применил компьютер в исследовании экономических систем.
В 1941 году была составлена 41-размерная таблица межотраслевых потоков, рассчитанная для 1929 года, которая затем также была агрегирована в 10-размерную. На её основе Леонтьев рассчитал объёмы выпуска валовой продукции, необходимые для удовлетворения конечного спроса (валовое накопление, текущее потребление, правительственные закупки). Обе межотраслевые таблицы были опубликованы в монографии «Структура американской экономики в 1919–1929 гг.: эмпирическое применение анализа равновесия». Сравнение таблиц Леонтьевым давало возможность проверить устойчивость коэффициентов материальных затрат и выяснить возможности эффективного прогнозирования. Оно, однако, не позволяло прийти к однозначному выводу, частично из-за отсутствия достаточно чётких критериев устойчивости оцениваемых коэффициентов. Тем не менее межотраслевые таблицы были признаны вполне целесообразными, а их создатель был приглашён в Статистическое бюро занятости США в качестве консультанта. С помощью метода «затраты—выпуск» бюро составило таблицу, включающую четыреста отраслей, которая была использована для прогнозирования занятости населения в послевоенный период.
В 1944 году Леонтьев составил таблицу коэффициентов текущих материальных затрат за 1939 год и, сопоставив её с предыдущими, обнаружил достаточную степень устойчивости большинства коэффициентов за два десятилетия. Используя последнюю таблицу, он опубликовал в 1944–1946 годах три статьи в журнале «Ежеквартальник по политической экономии», где с помощью своего метода дал оценку влиянию занятости, заработной платы и цен на выпуск валовой продукции по отдельным отраслям американской промышленности.
С конца сороковых годов, после основания Гарвардского проекта экономических исследований с целью применения и распространения метода «затраты—выпуск», особое внимание Леонтьев уделял развитию межрегионального анализа «затраты—выпуск» и составлению матрицы инвестиционных коэффициентов, с помощью которых можно было бы судить о последствиях изменения конечного спроса на инвестиции. Этим было положено начало динамическому методу «затраты—выпуск», на основе которого стало возможным анализировать экономический рост. Результаты исследований были опубликованы в книгах Леонтьева «Структура американской экономики, 1919–1939 гг.: эмпирическое применение анализа равновесия» (1951) и «Исследования структуры американской экономики» (1953). Одним из важнейших результатов этих исследований стал т. н. «парадокс», или «эффект Леонтьева», заключающийся в том, что если принять во внимание прямые и косвенные затраты в процессе воспроизводства, то экспорт для США оказывается более трудоёмким и менее капиталоёмким, чем импорт. Это означает, что хотя в США очень сильна инвестиционная сфера и высока заработная плата, они импортируют капитал и экспортируют труд.
На протяжении пятидесятых и шестидесятых Леонтьев совершенствовал свою систему. С появлением более сложных компьютеров он увеличивал количество секторов экономики, подлежащих анализу, освобождался от некоторых упрощающих допущений, прежде всего от условия, что технические коэффициенты остаются неизменными, несмотря на изменение цен и технический прогресс. На основе метода «затраты—выпуск» Леонтьева и сотрудники Гарвардского проекта экономических исследований проводили оценки инфляционного влияния в регулировании заработной платы, рассчитывали затраты на вооружение и их воздействие на разные отрасли экономики, осуществляли прогнозирование темпа роста отраслей экономики и необходимые для этого капитальные вложения.
Поскольку метод «затраты—выпуск» доказал свою полезность в качестве аналитического инструмента в сфере региональной экономики, шахматные балансы по методу Леонтьева стали составляться для хозяйства отдельных американских городов. Постепенно составление таких балансов стало стандартной операцией. Управление межотраслевой экономики в составе министерства торговли США, например, начало публиковать такие балансы каждые пять лет. ООН, Всемирный банк и большая часть правительств различных стран мира, включая СССР, взяли на вооружение метод Леонтьева в качестве важнейшего метода экономического планирования и бюджетной политики. Он стал главной составной частью систем национальных счетов большинства стран мира, применяется и совершенствуется до сих пор правительственными и международными организациями и исследовательскими институтами во всём мире. Анализ по методу «затраты—выпуск» признан классическим инструментом экономического анализа, а его автор считается учёным, внёсшим крупнейший вклад в экономическую науку XX века.
В течение всей своей научной деятельности Леонтьев неукоснительно следовал принципу, что экономические понятия бессмысленны и могут лишь вводить в заблуждение, если соответствующие процессы нельзя оценить реально, с помощью экономической практики. Современную экономическую науку он рассматривает как прикладную, эмпирическую, реальная польза которой оценивается в зависимости от того, как экономические теории применяются в реальной жизни. Теоретизирование, по словам Леонтьева, требует вдохновения и технических навыков, а сбор фактов — в частности, для разработки сложных моделей — гораздо больше пота и слёз и всегда увеличивающегося объёма времени и затрат.
