Провинции, в свое время возникавшие по мере завоевания римлянами новых территорий и сохранявшие примерно свои старые доримские границы, Диоклетиан разукрупнил и заменил новыми. Новых меньших по размерам провинций было организовано 100, а Рим был выделен в особую, 101-ю административную единицу. Администрация новых провинций теперь тщательно следила за населением, быстрее предупреждала или подавляла волнения, лучше собирала налоги. Военное командование было отделено от гражданской администрации.

Упорядочение военной, административной и налоговой систем стало приносить свои результаты. В 296 году Диоклетиан подавил восстание в Египте. Одержав победу, он поступил сурово: весь Египет опустошил проскрипциями и убийствами. С большим трудом, но все же удалось оттеснить персов в 298 году за пределы Империи.

Затянувшиеся восстания в Африке и Мавритании были наконец жестоко подавлены в 297 году Максимианом.

Население страдало от увеличившихся налогов, продолжавшегося роста цен на товары и неустойчивости денежной системы. Это отражалось на поступлении налогов. И Диоклетиан в З01 году издал эдикт о твердых ценах на продаваемые товары и твердых ставках заработной платы. Эдикт был направлен на борьбу со спекуляцией и ростовщичеством. Дороговизна была такой, что воин за самую простую вещь нередко платил все полученное им жалованье. За продажу товаров выше установленных цен полагалось наказание вплоть до смертной казни. На некоторых рынках были сооружены плахи, возле которых дежурили палачи, готовые немедленно привести в исполнение приговор злостному спекулянту Эдикт о ценах и заработной плате преследовал цель облегчить положение широких масс населения Империи путем приведения в соответствие рыночных цен и реальной заработной платы. Однако цены и ставки заработной платы были вычислены произвольно и не могли быть едиными для огромной Империи, отдельные части которой оставались хозяйственно обособленными, имели различный уровень экономического развития. Несмотря на жесткие меры, эдикт с самого начала выполнялся плохо. После Диоклетиана был официально отменен.

Со времени Диоклетиана налоги стали истинным разорением для подданных, что особо отмечает его современник христианин Лактанций: «Число сборщиков податей до такой степени превысило количество тех людей, которые обязаны были эти подати платить, что земледельцы, силы которых истощились от неумеренности податей, покидали поля, а обработанные земли превращались в леса. Поскольку страх заполонил все и провинции были разделены на части (для взимания налогов), многие наместники стали налагать большое число тяжких повинностей на отдельные области и даже почти что на каждый город. Многие чиновники весьма редко занимались гражданскими делами, но зато очень часто выносили обвинительные приговоры и объявляли конфискации имущества. Взимание бесчисленных податей было явлением не то чтобы частым, а просто непрерывным, и невозможно было вынести творившиеся при этом несправедливости».

Диоклетиану была присуща «некая безграничная страсть к строительству, ложившаяся немалой тяжестью на провинции, так как с них он требовал всех рабочих, ремесленников и телеги — все то, что необходимо для возведения зданий. Здесь строились базилики, цирк, монетный двор, там — арсенал, дворцы для жены и дочери. Внезапно значительная часть горожан принуждена сняться со своих мест; все переселяются с женами и детьми, как будто город захвачен врагами. А когда эти здания построены за счет разорения провинций, то он заявляет, что они не так построены и пусть они будут построены иначе. Все должно быть разрушено и изменено. Возможно, что и вновь построенное тоже будет разрушено. Так он постоянно безумствовал, стремясь уподобить Никомедию Риму».

Последним значительным мероприятием Диоклетиана была борьба с христианством, которое к этому времени распространилось в городах и частично в армии, имело разветвленную и хорошо организованную церковную администрацию. Христианство исповедовали часть вельмож, даже жена и дочь Диоклетиана. Христиане оказывали пассивное сопротивление недавно утвержденному культу двух августов, выступали против почитания древних богов, т. е. против тех основ, которые, по мысли Диоклетиана, приверженного древнеримским традициям, должны были идеологически объединить подданных с трудом воссоединенной Империи. Жесткий гнет налоговой и диктаторской системы, установленной обожествленными императорами, способствовал проявлению оппозиции к новому режиму в религиозной форме отрицания прежде всего божественности императоров. Это благоприятствовало дальнейшему распространению христианства. Но главной причиной, вызвавшей при Диоклетиане жестокое гонение на христиан, была хорошо налаженная и обладающая большими средствами церковная администрация во главе с епископами. Диоклетиан, по-видимому, усмотрел в ней организацию, параллельную государственной и, следовательно, мешающую окончательному укреплению единства государства, а потому подлежащую уничтожению.

В феврале 303 года был обнародован первый эдикт против христиан. За ним в скором времени последовали еще три. Было запрещено отправление христианского культа. Приказывалось разрушать церкви и сжигать христианские книги. Каждый христианин должен был публично отречься от своей веры и принести жертвы божественным императорам и языческим богам. В числе других это должны были сделать жена и дочь Диоклетиана Христиане. Отказавшиеся выполнять эдикты, подвергались преследованиям, пыткам, тюремному заключению и даже смертной казни, их имущество, как и христианских обшин, конфисковывалось.

В мае 305 года Диоклетиан и Максимиан в торжественной обстановке отказались от власти и ушли в отставку. Августами были провозглашены бывшие цезари Галерий — для восточной, Констанций Хлор — для западной части Империи. Августы избрали себе заместителей — цезарей, как это задумывалось в свое время Диоклетианом. Однако не прошло и года, как вся система тетрархии была нарушена провозглашением в разных местах Империи новых августов и цезарей, между которыми началась ожесточенная борьба за власть. В этой борьбе постепенно выдвинулся на первое место Константин.

После отречения Диоклетиан уехал в Салону, город Иллирии, или Далмации (совр. Сплит в Боснии), где поселился в огромном роскошном дворце около моря и занялся разведением цветов и выращиванием овощей.

Когда императоры Максимиан и Галерий стали звать его вернуться к власти, он, точно отстраняясь от какой-то чумы, ответил им «О, если бы вы могли посмотреть на овощи, выращенные моими руками в Салоне, вы бы сказали, что мне этого никогда не надо делать».

Он прожил 68 лет, из них на положении частного лица — последние девять. Он покончил жизнь добровольно из чувства страха. Действительно, когда он получил от императоров Константина и Лициния приглашение на свадебный пир и отказался, извинившись, что из-за старости не имеет сил участвовать в торжестве, он получил угрожающее письмо, в котором его обвиняли в том, что раньше он благоволил к Максекцию, а теперь — к Максимину Дазе. Подозревая, что ему готовится позорная насильственная смерть, он, как говорят, принял яд. Это случилось между 313 и 316 годами.

В Риме имя Диоклетиана сохранили термы, законченные в 306 году. Термы Диоклетиана по размерам и по роскоши отделки немногим уступали термам Каракаллы. Сейчас в части помещений терм Диоклетиана находится Национальный Римский музей (или Музей Терм).