В ходе этой работы у Клэптона родилась идея попробовать себя в синтезе блюза и рока. В июле 1966 года Клэптон создает группу «Cream», куда вошли Джек Брюс и Джинджер Бейкер.
Музыканты намеревались играть в небольших клубах и кафе, но дебютное выступление на Виндзорском фестивале джаза и блюза в 1966 году вызвало у публики такой восторг, что каждый невольно начал импровизировать, демонстрируя максимум своих возможностей. Этот стиль и стал традиционным для группы.
Участники группы и не предполагали, что их творчество произведет настоящую революцию в музыке, дав жизнь тысячам новых музыкальных течений. Характерный «кримовский» саунд прослушивался уже с первого альбома группы — стандартный блюз с элементами джаза и психоделики был сыгран с такой мощью и эмоциональным накалом, что сравниться мог разве что только с творчеством Джимми Хендрикса. Все трое участников группы создавали песни прямо во время исполнения.
Во время концертов партнеры Клэптона намеренно на ходу изменяли ритмическую структуру песен, вынуждая его отчаянно импровизировать. Музыканты, предпочитая студийной работе живые концерты, тем не менее в 1968 году выпустили двойной альбом «Wheels Of Fire», который стал самым первым альбомом в истории музыки, по уровню продаж получившим «платиновый статус».
В целом же к концу 1968 года общий тираж пластинок ансамбля составил 15 миллионов экземпляров. Трио прекратило карьеру по инициативе Эрика Клэптона, уставшего от бесконечных гастролей, от исполнения изо дня в день одних и тех же композиций. Искусство в таких условиях грозило превратиться в ремесло, в механически выполняемую работу. На одном из концертов он намеренно отключил свою гитару посреди песни, чтобы проверить, заметят ли это Бейкер и Брюс. Они не заметили икак ни в чем не бывало доиграли композицию вдвоем. Терпение Клэптона лопнуло, когда в журнале «Rolling Stone» его назвали «мастером клише». Еще работая в «Cream» Клэптон начал участвовать в творчестве других рок-звезд. Особенно тесные контакты установились у него с Джорджем Харрисоном и Джоном Ленноном из «Битлз».
Он исполнил сложнейшую партию соло в песне Харрисона «While My Guitar Gently Weeps», после чего подарил свою новую гитару автору.
В начале 1969 года Эрик Клэптон основал новую супергруппу «Blind Faith». В июне состоялся дебют в лондонском Гайд-парке, где присутствовало более ста тысяч человек. Единственный альбом, «Blind Faith» (1969), возглавил таблицы популярности по обе стороны Атлантики. Самой удачной критики признали композицию Клэптона «Presence Of The Lord». Осенью квартет отправился в продолжительную гастрольную поездку по США. Вскоре после начала турне суперквартет «Blind Faith» распался, и Эрик Клэптон решил выступать с «Delany and Bonny». «Они играли музыку для души», — позднее объяснил он свой шаг. Проехав с концертами по гастрольному маршруту, намеченному для «Blind Faith», коллектив после небольшого перерыва совершил европейское турне.
Затем Клэптон решил заняться сольным творчеством. Он записал первую сольную пластинку, назвав ее «Eric Clapton», песни на ней звучали вяло и неуверенно.
Однако Клэптон не сдавался, ему удалось записать в 1970 году великолепный альбом «Layla And Other Assorted Love Songs». Заглавная композиция этого альбома — «Layla» — посвящена жене Джорджа Харрисона — Пэтти Бойд. Эрик был влюблен в нее на протяжении многих лет, и в 1979 году она все-таки вышла за него замуж. Песня завоевала огромную популярность. Она и по сей день фигурирует в списке лучших произведений рок-музыки всех времен. Тираж альбома в США составил 1 миллион 265 тысяч экземпляров, хотя критика признала его в целом неудачным, высоко оценив только песню «Layla».
В 1971–1972 годах Клэптон жил в полном уединении у себя дома в Рипли. За этот период он только трижды выходил на сцену. Альбом с записью его выступления в зале «Rainbow» (1973) свидетельствовал о том, что Клэптон отнюдь не в лучшей форме. Так оно и было — Клэптон проходил курс лечения от наркомании. Лишь в конце 1973 года Эрик ощутил в себе достаточно сил, чтобы начать подготовку материала для нового студийного альбома.
Летом 1974 года он сообщил своему менеджеру Роберту Стигвуду, что готов к работе, и через несколько дней вылетел в Майами. В название диска он вынес адрес дома, в котором остановился: «461 Ocean Boulevard». Пластинка состояла из десяти композиций, выдержанных в новом дляКлэптона стиле кантри-энд-блюз, в дальнейшем ставшем типичным для музыканта. 17 августа альбом возглавил американскую таблицу популярности, а 14 сентября одна из его песен, «I Shot The Sheriff», заняла первое место в США и вошла в десятку лучших в Англии.
Его собственный альбом 1977 года — «Slowhand» — обнаруживает растущую увлеченность Клэптона музыкой кантри, и особенно творчеством певца и гитариста Дона Уильямса, чьи песни составляют основу пластинки. В американский хит-парад, однако, вошли оригинальные композиции Клэптона «Wonderful Tonight» и «Lay Down Sally».
В 1980 году он дал серию концертов в пригороде японской столицы Бу-докане Исполненные там песни представлены на альбоме «Just One Night». Весной 1987 года в двадцатку лучших попал в США очередной диск Эрика «August» (1986). Включенные в него композиции музыкант чуть раньше, в январе, с большим успехом сыграл и спел на концерте в лондонском зале Альберт-холл. Не менее активно работал он и в дальнейшем. Особенно удачным оказалось его сотрудничество с ансамблями «Dire Straits», «The Robert Cray Band». В 1988 году вышел альбом-сборник «Cross Roads» — ретроспекция двадцатипятилетней творческой деятельности Эрика Клэптона.
Еще через год появился замечательный альбом «Journeyman», не только принесший ему еще большую популярность, но и вернувший уважение критиков. В этом отношении показательными стали концерты Клэптона в знаменитом лондонском Альберт-холле. Желающих его послушать оказалось так много, что пришлось отыграть 24 вечера подряд!
В 1992 году вышел акустический альбом «Unplugged», который прозвучал настолько свежо и интересно, что это позволило вспомнить о тех временах, когда Эрику вообще не было равных по уровню игры на гитаре. В альбом помимо старых вещей вошло несколько новых песен, включая композицию «Tears In Heaven», посвященную трагически погибшему сыну друга. Пластинка получила в 1993 году 6 наград «Грэмми», установив тем самым своеобразный рекорд, а продажи альбома превысили 14 миллионов экземпляров.
В 1994 году Клэптон повторил успех предыдущего альбома, выпустив пластинку «From The Cradle». Программа, состоящая из шестнадцати старых классических блюзовых композиций, продемонстрировала не только невероятное мастерство Эрика как гитариста, но и тонкое понимание им стилистики блюза.
В 1996-м он записал сингл «Change The World», сразу же попавший на вершины хит-парадов. Последние альбомы музыканта — «Pilgrim» и новый сборник всех хитов «Clapton Chronicles: The Best Of Eric Clapton».
Клэптон — живая легенда мировой поп-музыки. О значительности этой фигуры в мире современной музыки говорит и тот факт, что Эрик Клэптон стал первым артистом, чье имя занесено в Зал славы рок-н-ролла три раза.