Работа в Большом театре не вызывала у Кусевицкого удовлетворения. Поэтому после женитьбы на студентке-пианистке филармонического училища Н. Ушковой, совладелице крупной чаеторговой фирмы, артист ушел из оркестра. Осенью 1905 года, выступив в защиту артистов оркестра, он писал: «Мертвящий дух полицейского бюрократизма, проникший в ту область, где, казалось, ему не должно было быть места, в область чистого искусства, обратила артистов в ремесленников, а интеллектуальную работу в подневольный труд рабов». Письмо это, опубликованное в «Русской музыкальной газете», вызвало большой общественный резонанс и вынудило дирекцию театров принять меры по улучшению материального положения артистов оркестра Большого театра.
С 1905 года молодые супруги жили в Берлине. Кусевицкий продолжал активную концертную деятельность. После исполнения виолончельного концерта Сен-Санса в Германии (1905 год) прошли выступления с А. Гольденвейзером в Берлине и Лейпциге (1906 год), с Н. Метнером и А. Казаде-зюсом в Берлине (1907 год). Однако пытливого, ищущего музыканта все менее удовлетворяла концертная деятельность контрабасиста-виртуоза: как художник он давно «вырос» из скудного репертуара.23 января 1908 года состоялся дирижерский дебют Кусевицкого с оркестром Берлинской филармонии, после чего он выступил также в Вене и Лондоне. Первые успехи окрылили молодого дирижера, и супруги окончательно решили посвятить свою жизнь миру музыки. Значительная часть большого состояния Ушковых с согласия отца — мецената-миллионера — была направлена на музыкально-просветительные цели в России. На этом поприще, помимо художественных, проявились незаурядные организаторские и административные способности Кусевицкого, основавшего в 1909 году новое «Российское музыкальное издательство». Основная задача, которую ставило новое нотное издательство, — популяризация творчества молодых русских композиторов. По инициативе Кусевицкого здесь впервые были опубликованы многие сочинения А. Скрябина, И. Стравинского («Петрушка», «Весна священная»), Н. Метнера, С. Прокофьева, С. Рахманинова, Г. Катуара и многих других.
В том же году он собрал в Москве собственный оркестр из 75 музыкантов и начал там же и Петербурге концертные сезоны, исполняя все лучшее, что было известно в мировой музыке. Это было уникальным примером того, как деньги начинают служить искусству. Дохода такая деятельность не приносила. Зато популярность музыканта возросла чрезвычайно.
Одна из характерных черт творческого облика Кусевицкого — обостренное чувство современности, постоянное расширение репертуарных горизонтов. Во многом именно он способствовал успеху произведений Скрябина, с которым их связывала творческая дружба. «Поэму экстаза» и Первую симфонию он исполнял в Лондоне в 1909 году и в следующем сезоне в Берлине, а в России был признан лучшим исполнителем произведений Скрябина. Кульминацией их совместной деятельности явилась премьера «Прометея» в 1911 году. Кусевицкий был также первым исполнителем Второй симфонии Р. Глиэра (1908 год), поэмы «Аластор» Н. Мясковского (1914 год). Своей широкой концертной и издательской деятельностью музыкант прокладывал дорогу признанию Стравинского и Прокофьева. В 1914 году состоялись премьеры «Весны священной» Стравинского и Первого фортепианного концерта Прокофьева, где Кусевицкий солировал.
После октябрьского переворота музыкант лишился почти всего — были национализированы и экспроприированы его издательство, симфонический оркестр, художественные коллекции, миллионное состояние. И все же, мечтая о будущем России, артист в условиях хаоса и разрухи продолжал творческую работу. Находясь в плену заманчивых лозунгов «искусство в массы», созвучных и его идеалам просветительства, он участвовал в многочисленных «народных концертах» для пролетарской аудитории, учащихся, военнослужащих.
Являясь видной фигурой музыкального мира, Кусевицкий наряду с Метнером, Неждановой, Гольденвейзером, Энгелем участвовал в работе художественного совета при концертном подотделе музыкального отдела Наркомпроса. Входя в различные организационные комиссии, он был одним из инициаторов многих культурно-просветительных начинаний (в том числе по проведению реформы музыкального образования, по авторскому праву, по организации государственного нотного издательства, созданию Государственного симфонического оркестра и др.). Он возглавлял оркестр Московского профсоюза музыкантов, созданный из оставшихся артистов его бывшего оркестра, а затем был направлен в Петроград возглавить Государственный (бывший Придворный) симфонический оркестр и бывшую Мариинскую оперу.
Свой отъезд за рубеж в 1920 году Кусевицкий мотивировал желанием наладить работу зарубежного филиала своего издательства. К тому же необходимо было вести дела и управлять капиталом семьи Ушковых-Кусевицких, оставшимся в зарубежных банках.
Устроив дела в Берлине, Кусевицкий вернулся к активному творчеству. В 1921 году в Париже он вновь создал оркестр, общество «Симфонические концерты Кусевицкого», продолжил издательскую деятельность.
В 1924 году Кусевицкий получил приглашение занять пост главного дирижера Бостонского симфонического оркестра. Очень скоро Бостонский симфонический стал ведущим коллективом сначала Америки, а затем и всего мира.
Переселившись на постоянное жительство в Америку, Кусевицкий не порывал связей с Европой. Так до 1930 года продолжались ежегодные весенние концертные сезоны Кусевицкого в Париже.
Подобно тому, как в России Кусевицкий помогал Прокофьеву и Стравинскому, во Франции и в Америке он всячески стремился стимулировать творчество крупнейших музыкантов современности. Так, например, к пятидесятилетию Бостонского симфонического оркестра, которое отмечалось в 1931 году, по специальному заказу дирижера были созданы произведения Стравинского, Хиндемита, Онеггера, Прокофьева, Руссе-ля, Равеля, Копленда, Гершвина. В 1942 году, вскоре после кончины жены, в ее память дирижер основал Музыкальную ассоциацию (издательство) и Фонд им. Кусевицкой.
Еще в России Кусевицкий проявил себя как крупный музыкально-общественный деятель и талантливый организатор. Само перечисление его начинаний может заставить усомниться в возможности осуществить все это силами одного человека. Причем каждое из этих начинаний оставило глубокий след в музыкальной культуре России, Франции, Соединенных Штатов. Особо следует подчеркнуть, что все идеи и планы, реализованные Сергеем Александровичем в течение жизни, зародились у него в России. Так, в 1911 году Кусевицкий задумал основать в Москве Академию музыки.
Но эту идею удалось осуществить лишь в США тридцать лет спустя. Он основал Беркширский музыкальный центр, который стал своего рода музыкальной Меккой Америки. С 1938 года постоянно проводится летний фестиваль в Тэнглвуде (графство Леннокс, штат Массачусетс), куда съезжается до ста тысяч человек. В 1940 году Кусевицкий основал в Беркшире Тэнглвудскую школу подготовки к выступлениям, где вел со своим помощником, А. Коплендом, класс дирижирования. К работе были привлечены также Хиндемит, Онеггер, Мессиан, Даллапикколо, Б. Мартину.
Во время Второй мировой войны Сергей Александрович возглавил сбор средств в помощь Красной армии, став председателем Комитета помощи России в войне, был президентом музыкальной секции Национального совета Американо-советской дружбы, а в 1946 году занял пост председателя Американо-советского музыкального общества.
Отмечая заслуги Кусевицкого в музыкально-общественной деятельности Франции в 1920–1924 годах, французское правительство наградило его орденом Почетного легиона (1925 год). В США многие университеты присвоили ему почетное звание профессора. Гарвардский университет в1929 году, а Принстонский в 1947 году присвоили ему почетную степень доктора искусств.
Неиссякаемая энергия Кусевицкого поражала многих близко общавшихся с ним музыкантов. В возрасте семидесяти лет в марте 1945 года он за десять дней дал девять концертов. В 1950 году Кусевицкий совершил большую гастрольную поездку в Рио-де-Жанейро, по городам Европы. Сергей Александрович умер 4 июня 1951 года в Бостоне.
