На директора и его помощников возлагалась полная личная ответственность за утрату или порчу экспонатов, в их обязанности входило хранение, систематизация, описание и учёт ценностей музея, а также экскурсоведение. Директор и его помощники, по Уставу 1831 года, фактически не являлись администраторами, а выполняли функции хранителей. Обеспечение чистоты в помещениях и надзор за посетителями осуществлял экзекутор и служители музея.
Первым директором Московской Оружейной палаты был назначен тайный советник, генерал-майор Фёдор Александрович Ушаков, до реорганизации музея занимавший должность главноприсутствующего. Помощниками директора стали бывшие непременные члены палаты статский советник П. И. Евреинов и коллежский советник князь С. Я. Грузинский.
Вслед за Ф. А. Ушаковым, остававшимся в должности директора Московской Оружейной палаты до 1841 года, её последовательно занимали Михаил Николаевич Загоскин (1842–1852), Александр Фомич Вельтман (1852–1870), Сергей Михайлович Соловьёв (1870–1879), Аркадий Александрович Талызин (1879–1886).
В 1850-х годах отрабатывается музейная система учёта и хранения экспонатов. В 1858 году были утверждены Правила по управлению Московской Оружейной палатой, которые оставались в основе своей неизменными до 1917 года.
Под руководством А. Ф. Вельтмана начинается работа по созданию первой научной описи экспонатов. Эта работа, выполнявшаяся сотрудниками музея несколько десятилетий, до сих пор представляет огромный интерес как этап в научном исследовании коллекций Оружейной палаты. В этот период в музее закладываются основы планомерной научно-исследовательской работы, создаётся научная библиотека музея. В 1858 году для изучения документов, необходимых для научного атрибуирования экспонатов, в штат музея вводится должность архивариуса, на которую был принят Георгий Дмитриевич Филимонов.
В этот период неоднократно издаются путеводители по музею. Среди них: Евреинов П. М. «Краткое описание Московской Оружейной палаты», 1834 г., Вельтман А. Ф. «Достопамятности Московского Кремля», 1843, и «Московская Оружейная Палата», 1844.
В 1867 году Оружейная палата принимает участие во Всемирной выставке в Париже, впервые показывая свои экспонаты за рубежом.
В 1851 году по проекту архитектора К. А. Тона было построено новое здание Оружейной палаты, в котором она размещается до сих пор.
В конце 1885 года происходит реорганизация Министерства императорского двора. Упраздняется Московская дворцовая контора, её функции передаются Московскому дворцовому управлению, штат которого в целях экономии значительно сокращается.
С 1 января 1886 года сотрудники палаты полностью входят в штат дворцового управления. Должности директора и помощников директора Оружейной палаты были ликвидированы, вместо них вводились должности двух хранителей.
Сложившаяся система управления Московской Оружейной палатой с полным отсутствием самостоятельности не только в решении финансовых и административных, но и чисто музейных вопросов, не могла не мешать развитию музея. Затрудняются контакты с другими музеями России. Полная зависимость от произвола чиновников дворцового ведомства в решении кадровых вопросов приводит, например, к увольнению из Оружейной палаты в 1893 году одного из самых известных её сотрудников Г. Д. Филимонова. Однако, несмотря на некоторое противодействие со стороны научной общественности, установившаяся структура практически сохраняется до осени 1918 года.
Существенные изменения в работу музея вносит Первая мировая война. По мере продвижения немецких войск, в Оружейную палату эвакуируются ценности из других музеев. Залы музея заполняются ящиками, к ноябрю их было около 2000. В них хранилось около 10 000 предметов. Прекращается доступ публики в музей. Отсутствие финансирования приводит к свёртыванию многих видов музейной работы.
Февральская революция 1917 года вызвала бурный интерес общественности к сокровищам Московского Кремля. Известные историки и искусствоведы разрабатывают планы превращения Кремля в город-музей. Однако события осени 1917 года, переезд в Москву советского правительства, начавшаяся Гражданская война совершенно по-новому ставят проблемы организации музейного дела и сохранения ценностей, находившихся в Московском Кремле.
Во время ноябрьских боёв в Москве хранителям и сотрудникам музея, находившимся в здании Оружейной палаты, удалось сберечь хранившиеся в ней сокровища. После взятия Кремля отрядами красногвардейцев у дверей палаты немедленно были поставлены посты охраны. В акте осмотра музея в ноябре 1917 года отмечено, что Оружейная палата «повреждений не имеет. Местами разбиты пулями стёкла и пострадали от пулемётного огня фасадные части» здания.
Вопрос ведомственного подчинения музея в период с февраля 1917 по осень 1918 года достаточно не определён в силу организационного хаоса того времени.
Осенью 1918 года музей «Оружейная палата» переходит в ведение отдела по делам музеев и охране памятников искусства и старины Наркомпроса.
К весне 1919 года положение музея «Оружейная палата» становится катастрофическим. Экспозиция была практически свёрнута, многие экспонаты упакованы в ящики, экспозиционные залы и другие помещения музея загромождены ценностями, эвакуированными из дворцов и музеев западных районов страны. Уже на протяжении двух зим музей не отапливался, температура доходила до 3–4 градусов тепла. Это могло привести к гибели экспонатов. Ликвидация Дворцового ведомства привела к тому, что в Оружейной палате не было необходимого количества сотрудников.
Михаилу Сергеевичу Сергееву, возглавившему музей в 1919 году, удалось собрать в Оружейной палате деятельных, талантливых, преданных делу сотрудников: Н. Н. Померанцева, В. Т. Георгиевского, В. К. Клейна, Ф. Я. Мишукова, М. Н. Левинсон-Нечаеву, М. М. Постникову-Лосеву, Т. Г. Гольдберг и др. К апрелю 1922 года штат состоит уже из 20 человек. Для управления работой музея вводится должность заведующего.
Вновь созданный коллектив занимается описанием поступивших в музей коллекций и экспонатов, разборкой сундуков и ящиков, складированных в Оружейной палате. В 1921 году была подготовлена и открыта первая после начала войны выставка — «Эмали в собрании Оружейной палаты». М. С. Сергеев сделал каталог этой выставки и опубликовал в альманахе «Среди коллекционеров» статью о русских эмалях. Сотрудники музея и в это трудное время продолжали вести плодотворную научную работу. К концу 1921 г. были подготовлены к печати: «Каталог выставки тканей XVIII в.», «Опись предметов, поступивших из Патриаршей ризницы и национализированных церквей и монастырей», «Опись вышивок и шитья XVIII в.», издан ряд научных статей.
В начале 20-х годов пересматривается концепция музея, так как в новых социально-политических условиях Оружейная палата в качестве придворного музея, призванного прославлять правящую династию, не могла больше существовать. Новый музей призван был представить историю русского и зарубежного декоративно-прикладного искусства, показать работу царских мастерских и т. д. Такое ограничение в подходе к показу сокровищ, музея, видимо, было вынужденным, продиктованным стремлением руководителей музея М. С. Сергеева и Д. Д. Иванова сохранить экспонаты, акцентируя внимание не на их исторической значимости, а лишь на мастерстве их исполнения.
В июле 1922 года утверждается новое Положение о музее и его новое название — Государственный музей декоративного искусства «Оружейная палата». В музей входят Оружейная палата, соборы Кремля и Дом боярина XVII века, который являлся филиалом Оружейной палаты уже в середине XIX века.
Огромное значение в организации работы музея в этот период приобретает созданный в 1922 году Учёный совет. На его заседаниях решались как проблемы, определявшие основные направления деятельности музея, так и вопросы текущей работы.
Одним из самых драматических периодов в истории кремлёвского музея стала работа Комиссии особо уполномоченного ЦИК СНК по учёту и сосредоточению ценностей придворного ведомства в январе—сентябре 1922 года. Комиссия начала работу с просмотра того, что особенно интересовало Гохран — с коронных ценностей. По воспоминаниям Дмитрия Дмитриевича Иванова, назначенного на должность заведующего Оружейной палатой в апреле 1922 года, после скоропостижной смерти М. С. Сергеева, сотрудники музея испытывали «в самой тяжёлой форме удручающий гнёт крайне резких притязаний Гохрана». Их мало интересовала историческая или художественная значимость того или иного экспоната, они видели только его материальную стоимость «безоглядно требуя обезличения и скорейшего использования драгоценных металлов и камней». М. С. Сергеев и Д. Д. Иванов, представлявшие музей, всеми доступными им средствами добивались сохранения музейных ценностей. В результате этой борьбы сотрудникам музея удалось отстоять многое из того, что непременно погибло бы, будь их позиция менее принципиальной. Борьба за возвращение изъятых экспонатов продолжалась и после завершения работы комиссии. С августа 1923 по июнь 1924 года в Оружейную палату было возвращено 39 758 предметов (в том числе 22 243 монеты нумизматической коллекции).
