При добавлении к назначениям новых препаратов возможности их взаимодействия растут в геометрической прогрессии, причем направление этого взаимодействия становится трудно предсказуемым. Поэтому очень важно свести количество назначенных препаратов к минимуму при этом нужно оценивать не только вероятность побочных эффектов, но также их выраженность.
Выраженность побочных эффектов описывают несколькими параметрами, а именно:
— вероятностью ухудшения состояния и смерти больного;
— трудностью выявления и устранения;
— временем возникновения.
Понятие выраженности побочных эффектов тесно связано с типом возможных нарушений. Например, тромбоэмболия легочной артерии как следствие приема противозачаточных таблеток хотя и возникает крайне редко, но заслуживает большого внимания, поскольку может привести к гибели молодой женщины. Недоучет таких серьезных, хотя и маловероятных, побочных эффектов, как апластическая анемия при применении хлорамфеникола[31] и бутазолидина[32] или анафилаксия в результате внутривенного введения рентгеноконтрастного вещества, становится грубой врачебной ошибкой.
В определенной мере выраженность побочных эффектов зависит от того, насколько трудно их обнаружить и устранить. Лекарственные средства, способные вызывать депрессию (например метилдофа[33], пропранолол, резерпин), особенно опасны тем, что депрессия на начальных стадиях может остаться нераспознанной. Чтобы избежать отрицательных последствий, врачу следует предупреждать больного о возможных симптомах и самому проявлять настороженность в этом отношении.
Обратимость побочных эффектов определяется возможностью ослабить их выраженность путем своевременной коррекции назначений. В ходе лечения могут возникнуть необратимые осложнения. Так, необратимыми последствиями чревато смещение тромба в результате инвазивных манипуляций; все же быстрое выявление многих осложнений (например перфорации кишечника, аритмий или кровотечения) позволяет в большинстве случаев ослабить их тяжесть.
Выраженность побочных эффектов — понятие относительное, поскольку определяется условиями, в которых эти побочные эффекты проявляются. У пожилых людей, например, отдаленный риск ракового заболевания не так важен, как вероятность быстрого прогрессирования застойной сердечной недостаточности. Непосредственный риск аритмии у больного, сердечная деятельность которого подвергается мониторингу, менее серьезен, чем значительно меньший риск аритмии через неделю после выписки из больницы.
Знание того, когда может проявиться побочный эффект, позволяет врачам принять меры по ослаблению его выраженности и смягчению последствий. Так, внутримышечное введение пенициллина сопряжено с опасностью анафилаксии, но тот факт, что она развивается в пределах одного часа после инъекции, удается использовать для своевременного принятия мер. Иногда нужно подробно проинструктировать самого больного. Многие лекарственные средства обладают так называемым эффектом первой дозы, например, празозин часто вызывает артериальную гипотонию, особенно выраженную при первом приеме. Чтобы избежать серьезных последствий, нужно порекомендовать больному лечь и оставаться в постели в течение нескольких часов после приема первой дозы празозина.
Учет временного фактора важен для ослабления выраженности еще одной разновидности побочных эффектов так называемого эффекта отмены. Прекращение употребления таких вызывающих зависимость средств, как наркотики, барбитоураты или алкоголь, часто дает о себе знать только во время госпитализации. Эффект отмены может вызывать так называемый синдром рикошета. В случае клонидина[34], например, может развиться тяжелая, с трудом поддающаяся коррекции артериальная гипертония. Резкое прекращение приема фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных препаратов чревато развитием эпилептического статуса. Отмена бета-адреноблокаторов может вызвать нестабильную стенокардию или даже инфаркт миокарда.
Невнимательное отношение к выраженности потенциальных побочных эффектов может стать источником многих врачебных ошибок. Здравая оценка вероятности и выраженности возможных побочных эффектов позволяет намного сократить связанный с ними предсказуемый риск.
Некоторые опасности, сопряженные с определенными методами лечения, медицине неизвестны, поэтому предвидеть их почти невозможно. Неизвестные побочные эффекты — это те, которые не наблюдались или не распознавались ранее. Врач должен быть особенно бдителен в их отношении, когда имеет дело с недавно внедренными в практику (а потому недостаточно изученными) лечебными методами.
После трагедии, связанной с талидомидом[35], большинство американских врачей поверило в то, что утверждение препарата FDA подразумевает если не его безвредность, то по крайней мере четко определенные и хорошо понятные побочные эффекты. К сожалению, даже тщательно спланированные клинические испытания, вполне надежные для проверки действенности лечебного метода, часто не годятся для оценки его безопасности. Выявление редкого, хотя и серьезного, побочного эффекта требует привлечения к испытаниям колоссального количества больных. Представим себе, что мы хотим выявить анафилактическую реакцию на внутримышечное введение пенициллина, которая встречается в среднем в одном из 10 000 случаев. Чтобы с вероятностью 95 % получить хотя бы один случай анафилаксии, потребуется ввести пенициллин 30 000 больным. Чтобы с той же вероятностью обнаружить хотя бы один случай вызванной хлорамфениколом необратимой апластической анемии (встречается примерно в одном случае из 50 000), потребуется введение этого препарата уже 150 000 больным. Описанный принцип, называемый законам умножения на три, напоминает нам о невозможности гарантировать полную безопасность лечения, даже если его отрицательных последствий никогда не наблюдалось. В этой связи неудивительно, что антибиотик хлорамфеникол широко и без особой нужды применялся в США более десяти лет, пока в список его редких, но очень тяжелых побочных эффектов не попала апластическая анемия. Использование хлорамфеникола в случаях обычных бактериальных и даже вирусных инфекций послужило причиной большого числа смертей из-за апластической анемии, хотя это осложнение встречается лишь у одного больного из многих тысяч. Для того, чтобы подобный тип непереносимости препаратов мог быть относительно быстро выявлен и учтен, каждый врач должен систематически наблюдать за действием новых препаратов и критически подходить к их использованию.
Вероятность неожиданных побочных эффектов особенно высока, если применяемый метод лечения изучен недостаточно. Такие эффекты возникают, например, при расширении сферы назначений традиционного препарата или при использовании отпускаемых без рецепта естественных продуктов типа витаминов или минеральных веществ. В течение многих десятилетий после того, как было признано значение витамина D в профилактике рахита, широкая публика и многие медики считали его и безопасным, и полезным даже в высоких дозах. Применение больших доз витамина D стало причиной многих осложнений, прежде чем врачи в полной мере осознали, что передозировка витамина D ведет к патологии почек, головного мозга, костей и артерии.
Особая осторожность необходима при лечении беременных женщин или при вероятной беременности. Врачи сейчас все больше боятся тератогенного действия лекарственных средств. К сожалению, испытанное эвристическое правило, гласящее, что во время беременности все лекарства опасны, обязано своим появлением именно недостатку наших знаний. Как выяснилось, опыты на животных не позволяют делать надежных выводов, поскольку тератогенный эффект, наблюдаемый у одного вида животных, часто не означает возможности аналогичных последствий у другого. Теоретически многие средства особенно опасны в первые недели беременности, когда женщина еще может не знать о своем состоянии. Естественно, предупредить такого рода побочные эффекты очень трудно. Однако важно принять за правило: прежде чем назначить больной лекарственный препарат, следует специально поинтересоваться, когда у нее была последняя менструация и пользуется ли она противозачаточными средствами. Женщинам, желающим забеременеть, следует рекомендовать отказаться от всех медикаментов, кроме действительно необходимых. Эти меры предосторожности помогут избежать многих осложнений.
