Одним из серьезных камней преткновения на памятном мозговом штурме был выбор между «шириной» и «глубиной». Что лучше – охватить картированием весь орган или остановиться на одном отделе? Теперь преимущество полного атласа очевидно. Например, благодаря ему гарвардский исследователь отыскал рецепторный ген, экспрессированный в гипоталамусе, в одном из немногочисленных нейронов мозга, связанных с ожирением, – атлас ускорил поиски безопасного и эффективного терапевтического препарата для контроля над аппетитом. В Шведском нейробиологическом институте Сиэтла при Шведском медицинском центре другому исследователю с помощью наших данных удалось выявить гены с аномальным уровнем активности в глиобластомах – злокачественной опухоли мозга. Похожие отзывы мы получали и от ученых, бьющихся над болезнью Альцгеймера, эпилепсией, синдромом Дауна и остальными мозговыми нарушениями.
Особенная моя гордость – вклад института в эпохальное, возможно, исследование причин аутизма (целого спектра мозговых расстройств, ведущих к дефициту социального взаимодействия, общения и выражения эмоций). Исследование было начато в 2008 году, когда организация Autism Speaks спонсировала проект под руководством Эрика Куршейна из Центра борьбы с аутизмом при Калифорнийском университете в Сан-Диего. Куршейну уже удалось к тому времени установить, что аутизм характеризуется чрезмерным ростом мозга (особенно мозжечка и лобных долей) в младенческом возрасте, однако работа застопорилась из-за недостаточной детализации снимков. Тем временем другие исследователи выявили десятки вероятных генов, однако их расположение и воздействие оставались загадкой. Куршейн намеревался определить не только гены, но и их местонахождение, чтобы разобраться, чем вызываются нарушения на молекулярном уровне. К счастью, в его распоряжении находились редкие посмертные образцы мозговой ткани от обычных детей и детей-аутистов. (В предыдущих исследованиях использовался в основном взрослый мозг, который мало подходит для изучения нарушений развития.)
Вот тут-то и пригодились мы. Детальная съемка позволила заглянуть глубже в клеточную структуру и сосредоточиться, в частности, на генах, которые обычно экспрессируются в клетках определенных кортикальных слоев, после чего можно будет выяснить, в положенных ли местах находятся эти клетки у детей-аутистов. По сути, мы снимем у аутизма «отпечатки пальцев».
Мы начали с нарезания образцов ткани аутичного и контрольного мозга. В каждом случае мы исследовали часть лобной доли, связанную со вниманием, кратковременной памятью и «моделью сознания» – способностью понимать, что у других людей могут быть собственные представления об окружающей действительности. Задача состояла в том, чтобы выяснить, чем отличается организация этого участка мозга у аутичных детей.
С помощью каталога к атласу мышиного мозга и более узкого исследования коры человеческого мозга, а также данных по двум нормальным контрольным образцам мозга, мы выявили около двадцати генов, постоянно экспрессирующихся на заданном участке. Пять из этих двадцати и ранее рассматривались как потенциальная причина аутизма. Затем мы изучили более двух тысяч слайдов, сравнивая экспрессированность этих генов в аутичном и нормальном мозге. Мы ожидали увидеть отклонения во всей исследуемой области – так и вышло. Однако форму они приняли неожиданную: небольшие автономные участки с ненормально повышенной концентрацией нейронов, но при этом резко пониженной экспрессированностью большинства искомых генов. Эти патологические участки, как их назвали наши ученые, наблюдались во всех аутичных образцах. Окружающая их мозговая ткань была абсолютно нормальной.
У нас появилось железное доказательство, что аутизм – это точечное расстройство в автономных локальных участках мозга. Большинство этих патологических участков измерялись миллиметрами, без скрупулезного послойного исследования мозговой коры их ничего не стоило пропустить в плотной сетке нейронов. Поэтому десятилетия экспериментов с МРТ более низкой детализации ничего и не выявили.
Совместный проект Калифорнийского университета в Сан-Диего и Института Аллена представляет собой новый и эффективный подход к масштабным невропатологическим исследованиям на молекулярном уровне. Помимо подтверждений тому, что аутизм может возникать вследствие вакцинации, он помогает пролить свет на причины возникновения расстройств в процессе развития и объяснить, почему у разных детей аутизм проявляется по-разному. Разобравшись в предпосылках аутизма на клеточном уровне, ученые смогут изобрести новые способы вмешательства – от диагностирования на ранних стадиях до медикаментозного и прочих методов лечения. Вполне возможно, что причины возникновения аутизма, а также шизофрении и прочих расстройств будут определены еще на нашем веку.
Мы замахиваемся все выше и выше. Алленовский атлас человеческого мозга, составление которого должно закончиться к 2012 году, – проект гораздо более трудоемкий и масштабный. (Человеческий мозг в 2000 раз больше мышиного, а кора его в расправленном состоянии будет размером с 43-сантиметровую пиццу.) Сложности начинаются с поисков подходящих образцов мозговой ткани. Нам требовались образцы мозга от нормальных взрослых людей в возрасте от 20 до 68 лет, без местных травм, наркотической зависимости и нервных или психических заболеваний в анамнезе. (Самоубийцы отпадали по определению.) А поскольку ткани мозга начинают разлагаться уже в первые сутки после смерти, крайне важно перехватить образец вовремя. Благодаря связям института с финансируемыми НИЗ банками мозговой ткани на обоих побережьях США нам удалось раздобыть три образца, и мы надеемся получить еще десять для завершения первой редакции атласа. Может показаться, что для составления всеобъемлющей карты мозга это слишком маленькая выборка, однако на самом деле генов, индивидуальный рисунок экспрессии которых варьируется от человека к человеку, достаточно мало.
Учитывая огромный объем необходимых работ по прокрашиванию и сканированию, было бы нерентабельно подвергать анализу весь мозг целиком. Поэтому, по совету наших консультантов, мы пошли на компромисс. Сперва мы создаем всеобъемлющий трехмерный атлас, который охватит все экспрессированные гены во всех областях, чтобы каждый специалист мог найти что-то свое. Но поскольку этот первый трехмерный срез не дойдет до клеточного уровня, мы предоставим также базу данных с более высокой детализацией, охватывающую в каждом из основных отделов мозга до пяти сотен генов, представляющих особый интерес для исследователей. В совокупности получатся два источника беспрецедентных сведений о нормальном человеческом мозге.
Второй наш революционный проект – это Алленовский атлас нейронных связей мышиного мозга. На «мозговом штурме» Ричард Аксель обратил наше внимание на то, что поведение человека определяется в первую очередь не только экспрессией отдельных генов, но в гораздо большей степени физическими и биохимическими связями, которые возбуждают или тормозят миллиарды взаимозависимых нейронов. Текущие исследования в этой области сводятся в основном к выявлению межклеточных или межобластных соединений. Наша задача – рассмотреть мозг целиком и подробно проиллюстрировать, как связаны нейроны.
Всеобъемлющая карта нейронной сети требует новых технологий для отслеживания соединений, а полная база данных потянет на несколько квадриллионов байт. Но если мы добьемся успеха, созданная нами диаграмма поможет кардинально расширить знания о том, как изменяется взаимодействие между нервными клетками под воздействием заболеваний и какое терапевтическое вмешательство сможет этому препятствовать.
Окрыленный успехом первого атласа мышиного мозга, я встретился с Эриком Канделем, нейробиологом из Колумбийского университета, награжденным Нобелевской премией в области физиологии и медицины за работу над нейронными механизмами памяти. Я заявил ему тогда: «Через десять лет мы будем знать о мозге неизмеримо больше».
