Правительство Алексея Михайловича с тревогой следило за борьбой «голутвенных» казаков против старшины, особенно обострившейся после возвращения Разина. На Дон был послан царский посол (Г. А. Евдокимов) с поручением проведать о его замыслах. Но Разин, прибывший со своими сторонниками 11 апреля 1670 в Черкасск, добился казни царского посланца как лазутчика. Разин стал главой казачьего войска. Было решено организовать новый поход на Волгу. С началом нового похода Разина на Волгу восстание казаков и соединившихся с ними беглых крестьян, жителей и стрельцов Царицына, Астрахани и др. городов Поволжья приняло антиправительственный характер. Со времени же массового выступления русских и украинских крестьян, посадских людей и служилых людей «по прибору» средневолжских и южных уездов, народов Поволжья восстание переросло в крестьянскую воину против дворян, крепостного права и царских властей. Политическая направленность её стала более определённой по сравнению с Крестьянским восстанием под предводительством И. И. Болотникова 1606—07. Восставшие уничтожали помещиков и их приказчиков, воевод и их служителей. Повстанцы создавали свои органы власти в форме казачьего самоуправления. Повсеместно выбирались городовые и крестьянские старшины, атаманы, есаулы, сотники. Для восставших были характерны наивно-монархические представления. Разин призывал послужить царю и «чорным людем дать свободу», т. е. освободить их от государственных налогов. Повстанцы объявили, что в их войске якобы находится царевич Алексей Алексеевич (сын царя Алексея Михайловича, умерший в 1670), идущий на Москву по указу своего отца «побить» бояр, дворян, воевод и торговых людей «за измену». Отличительной особенностью этой войны являлось то, что её инициаторами и руководителями были донские казаки, а активными участниками — служилые люди «по прибору», народы Поволжья и жители Слободской Украины.
В мае 1670 казаки овладели Царицыном. В это время к городу подплыли московские стрельцы (1 тыс. человек) под начальством И. Т. Лопатина, которые были разбиты повстанцами. Из Астрахани двигались войска воеводы князя С. И. Львова; 6 июня у Чёрного Яра астраханские стрельцы без боя перешли на сторону восставших. Повстанцы двинулись к Астрахани и в ночь на 22 июня пошли на штурм. Рядовые стрельцы и посадские люди не оказали сопротивления. Взяв город, повстанцы казнили воеводу И. С. Прозоровского и стрелецких начальников. Их имущество разделили между собой.
Оставив в Астрахани часть казаков во главе с В. Усом и Ф. Шелудяком, Разин с остальными (около 6 тыс. человек) поплыл на стругах к Царицыну. Берегом шла конница (около 2 тыс. человек). 29 июля войско прибыло в Царицын. Здесь казачий круг принял решение идти с основными силами к Москве, а с верховьев Дона наносить вспомогательный удар. 7 августа Разин с 10 тыс. человек двинулся к Саратову. 15 августа саратовцы встретили повстанцев хлебом-солью. Без боя сдалась и Самара. Руководители восстания намеревались войти в уезды, населённые крепостными крестьянами, по окончании полевых земледельческих работ, рассчитывая на массовое крестьянское выступление. 28 августа, когда Разин находился в 70 верстах от Симбирска — центра Симбирской укрепленной линии, князь Ю. И. Барятинский с войсками из Саранска поспешил на помощь симбирскому воеводе. 6 сентября посадские люди впустили повстанцев в Симбирский острог. Попытка Барятинского выбить Разина из острога окончилась неудачей и он отступил к Казани. Воевода И. Б. Милославский засел в кремле с 5 тыс. солдат, московских стрельцов и местных дворян. Осада симбирского кремля сковала основные силы Разина. В сентябре повстанцы предприняли 4 неудачных приступа.
С Волги на Дон отправились атаманы Я. Гаврилов и Ф. Минаев с отрядами в 1500—2000 человек. Вскоре повстанцы двинулись вверх по Дону. 9 сентября передовой отряд казаков овладел г. Острогожском. Украинские казаки во главе с полковником И. Дзиньковским присоединились к восставшим. Но ночью 11 сентября зажиточные горожане, имущество которых было конфисковано повстанцами вместе с воеводским добром, неожиданно напали на разинцев и пленили многих из них. Т. о., передовому отряду казаков не удалось закрепиться на территории Слободской Украины. 3 тыс. повстанцев под команд. Фрола Разина и Гаврилова только 27 сентября подошли к г. Коротояку. Бой с передовым отрядом кн. Г. Г. Ромодановского длился 4 часа; казаки вынуждены были отступить. Вверх по Северскому Донцу в конце сентября стал продвигаться др. отряд казаков под командованием Леско Черкашенина. 1 октября повстанцы заняли Мояцк, Царёв-Борисов, Чугуев; однако вскоре подошёл отряд из войск Ромодановского, и они отступили. 6 ноября близ Мояцка произошло сражение, в котором повстанцы были разбиты.
Чтобы помешать царским войскам прийти на помощь осажденному в Симбирске Милославскому, Разин из-под Симбирска разослал небольшие отряды поднимать на борьбу крестьян и горожан Правобережья Волги. Продвигаясь по Симбирской черте, отряд атаманов М. Харитонова и В. Серебряка устремился к Саранску. Здесь повсеместно восстали крестьяне, служилые люди «по прибору» и народности Поволжья. 16 сентября русские, мордва, чуваши и мари с боем заняли Алатырь. 19 сентября окрестные русские крестьяне, татары и мордва совместно с разинским отрядом овладели Саранском. Отряды Харитонова и В. Федорова без боя заняли Пензу. Вся Симбирская черта (см. Засечные черты) оказалась в руках разинцев. Отряд М. Осипова при поддержке крестьян, стрельцов и казаков занял Курмыш. Восстали крестьяне Нижегородского уезда. В начале октября отряд разинцев овладел без боя Козьмодемьянском. Отсюда вверх по р. Ветлуге направился отряд атамана И. И. Пономарева, поднявший восстание в Галицком уезде. Восстание охватило и Тамбовский уезд. В сентябре—октябре появились повстанческие отряды в Тульском, Ефремовском, Новосильском и др. уездах. В это же время отмечены волнения крестьян и в уездах, в которые разинцы не сумели проникнуть (Коломенский, Юрьев-Польский, Ярославский, Каширский, Боровский).
Царское правительство стало собирать большое карательное войско. Командующим был назначен опытный воевода князь Ю. А. Долгоруков. Армия состояла из дворян замосковных и украинных (южных пограничных) городов, 5 рейтарских (дворянская кавалерия) полков и 6 приказов московских стрельцов: позже в её состав вошла также смоленская шляхта, драгунские и солдатские полки. К январю 1671 численность войск превышала 32 тыс. человек 21 сентября Долгоруков выступил из Мурома, надеясь достигнуть Алатыря, однако восстание бушевало уже повсюду, и он был вынужден 26 сентября остановиться в Арзамасе. Повстанцы наступали на этот город с нескольких сторон. Однако атаманы не сумели организовать одновременное наступление; это позволило царским воеводам отразить натиск и разбить их по частям. Позже около 15 тыс. повстанцев с артиллерией вновь начали наступление на Арзамас; 22 октября произошло сражение у села Мурашкино, в котором они потерпели поражение. После этого воеводы прошли до Н. Новгорода, подавляя восстание. Воевода Ю. Н. Барятинский в середине сентября вторично выступил на помощь гарнизону Симбирска. По пути каратели выдержали 4 боя с объединёнными силами русских крестьян, татар, мордвы, чувашей и мари. Только 1 октября царские войска подошли к Симбирску. Здесь повстанцы дважды нападали на силы Барятинского, но были разбиты, а сам Разин получил тяжёлое ранение и был увезён на Дон. 3 октября Барятинский соединился с Милославским.
Со 2-й половины октября повстанцы вели в основном оборонительные бои. 6 ноября Ю. Н. Барятинский предпринял новое наступление и пробился к Алатырю. В конце ноября главные силы карателей под командованием Долгорукова выступили из Арзамаса и 20 декабря вошли в Пензу. 16 декабря Барятинский овладел Саранском.
После поражения Разина под Симбирском войска воеводы Д. А. Барятинского, находившиеся в Казани, направились вверх по Волге. Они сняли осаду Цивильска и 3 ноября взяли Козьмодемьянск. Однако Д. А. Барятинский не смог соединиться с отрядом воеводы Ф. И. Леонтьева, выступившим из Арзамаса, т. к. жители Цивильского уезда (русские, чуваши, татары) вновь восстали и осадили Цивильск. Бои с повстанцами Цивильского, Чебоксарского, Курмышского и Ядринского уездов, которых возглавляли атаманы С. Васильев, чуваш С. Ченекеев и др., продолжались до начала января 1671. Отряд Пономарева по территории Галицкого уезда продвигался к поморским уездам (см. Поморье), но его продвижение было на некоторое время остановлено помещичьими приказчиками и богатыми ветлужскими крестьянами. Когда же повстанцы заняли Унжу (3 декабря), их настигли царские войска и нанесли поражение.
