Через четыре года (в 1393 г.), т.е. уже после смерти Иоанна V, столица Болгарии, Тырново, также была завоевана турками, а немного позднее вся болгарская территория вошла в состав Турецкой империи.

Незадолго до смерти престарелому и уже больному Иоанну V пришлось вынести новое унижение, ускорившее его кончину. Перед опасностью для столицы от турок Иоанн приступил к исправлению городских стен и возведению укреплений. Узнав об этом, султан приказал ему разрушить построенное, угрожая в случае отказа ослепить сына императора и наследника Мануила, находившегося в то время при дворе Баязида. Иоанн вынужден был исполнить это требование. Константинополь вступил в критическую пору своего существования.

К концу правления Андроника III генуэзская колония в Галате, достигнув крупного экономического и политического влияния, сделалась как бы государством в государстве. Пользуясь почти полным отсутствием флота у Византии, галатские генуэзцы заполнили своими судами все порты Архипелага и захватили всю ввозную торговлю на Черном море и в проливах. По свидетельству современного источника (Никифора Григоры), таможенные доходы Галаты ежегодно достигали до 200 000 золотых, в то время как Византия с трудом получала с этих сборов едва 30 000 золотых. Понимая всю опасность для Византии со стороны Галаты, Иоанн Кантакузен, несмотря на раздиравшую государство внутреннюю смуту, приступил, насколько позволяли расстроенные финансы страны, к постройке военных и торговых судов. Встревоженные галатцы решили силой сопротивляться замыслам Кантакузена; они заняли господствующую над Галатой возвышенность и построили там стены, башню и различные земельные укрепления. Нападение генуэзцев на сам Константинополь окончилось, однако, для них неудачно. Выстроенные Кантакузеном суда вошли в Золотой Рог для борьбы с генуэзцами, которые уже склонялись к миру ввиду силы нового византийского флота. Но неопытность греческих судовых начальников и разразившаяся буря, чем умело воспользовался генуэзский адмирал, привели к тому, что греческий флот был разгромлен, и галатцы после этого с торжеством разъезжали на разукрашенных судах мимо императорского дворца, издеваясь над императорским флагом, снятым с разбитых греческих кораблей. По условиям заключенного с генуэзцами мира спорные высоты над Галатой остались в их руках. Генуэзская Галата стала еще более опасной для Константинополя.

Подобное усиление и до того уже преобладающего влияния генуэзцев при Палеологах не могло не отразиться на положении Венеции, видевшей в Генуе своего главного торгового врага на Востоке. Особенно остро сталкивались интересы обеих республик на Черном море и на Меотиде (Азовском море), где генуэзцы утвердились в Каффе (в Крыму, современной Феодосии) и в Тане, у устьев Дона (у современного Азова). Босфор, т.е. вход в Черное море, также находился в руках генуэзцев, которые, владея Галатой, устроили на берегу пролива род таможенного пункта, взимавшего торговые пошлины со всех не генуэзских судов, преимущественно венецианских и византийских, направлявшихся в Черное море. Целью Генуи было установить по его берегам торговую монополию. На островах и побережье Эгейского моря интересы Венеции и Генуи также сталкивались.

От немедленного столкновения временно удержала обе республики чума 1348 и следующих годов, парализовавшая их силы. Это страшное моровое поветрие, так называемая Черная смерть, будучи занесена из глубины Азии на побережье Меотиды (Азовского моря) и в Крым, перебросилась, благодаря зачумленным генуэзским торговым галерам, вышедшим из Таны и Каффы, в Константинополь, где унесла, по несколько преувеличенному, вероятно, свидетельству западных хроник, 8/9 или 2/3 населения. Оттуда зараза перешла на острова Эгейского моря и на Средиземное побережье. Византийские историки оставили нам подробное описание самой болезни, указывая на полное бессилие врачей в борьбе с ней. В своем описании этой эпидемии Иоанн Кантакузен подражал знаменитому описанию афинской чумы во второй книге Фукидида. Из Византии генуэзские галеры, как рассказывают западные хроники, разнесли заразу по прибрежным городам Италии, Франции и Испании. «Есть нечто невероятное, — замечает M. M. Ковалевский, — в этом безостановочном странствовании зачумленных галер по средиземноморским портам». Из последних чума распространилась на север и запад и охватила Италию, Испанию, Францию, Англию, Германию и Норвегию. В это время в Италии Боккаччо писал свой знаменитый «Декамерон», который, как известно, начинается «классическим по своей картинности и размеренной торжественности описанием черной смерти», когда здоровые люди еще «утром обедали с родными, товарищами и друзьями, а на следующий вечер ужинали со своими предками на том свете». Ученые сравнивают описание Боккаччо с описанием чумы Фукидида, а некоторые ставят гуманиста даже выше классика.

Из Германии по Балтийскому морю и через Польшу чума проникла во Псков, Новгород, Москву, где жертвой ее в 1353 г. стал великий князь Симеон Гордый, и распространилась почти по всей России. В некоторых городах, по свидетельству русской летописи, не осталось в живых ни одного человека.

Венеция деятельно, готовилась к войне. После того как ужасы морового поветрия несколько позабылись, республика св. Марка заключила союз с королем Арагонии, который, имея счеты с генуэзцами, согласился своими нападениями на берега и острова Италии отвлекать силы Генуи и тем самым облегчать действия Венеции на Востоке. После некоторого колебания к арагоно-венецианскому союзу против Генуи присоединился и Иоанн Кантакузен, обвинявший «неблагодарный народ генуэзцев» в том, что они забыли «страх Божий», что они опустошали моря, «как будто бы их обуяла мания грабежа», что они «старались непрестанно беспокоить моря и мореплавателей своими пиратскими нападениями».

Главный бой, в котором приняли участие около 150 кораблей греческих, венецианских, арагонских, генуэзских, произошел в начале пятидесятых годов в Босфоре, не дав решительного результата; обе стороны приписывали себе победу. Сближение генуэзцев с турками-османами заставило Иоанна Кантакузена отказаться от союза с Венецией и примириться с генуэзцами, которым он обещал не помогать впредь Венеции и соглашался расширить генуэзскую колонию Галаты. Однако, утомленные войной Венеция и Генуя, после нескольких столкновений, заключили между собой мир. Последний, не решив главного вопроса в споре между двумя республиками, продолжался недолго; снова вспыхнула между ними война, которую можно назвать Тенедосской войной. Тенедос, один из немногих островов Архипелага, остававшихся еще в руках византийских императоров, получил, благодаря своему положению у входа в Дарданеллы, первостепенное значение для государств, имевших торговые сношения с Константинополем и Черным морем. С тех пор как оба берега пролива перешли в руки османских турок, Тенедос сделался прекрасным наблюдательным пунктом за их действиями. Венеция, уже давно мечтавшая о занятии этого острова, после целого ряда переговоров с императором, наконец, получила от него согласие на это. Но на уступку Тенедоса Венеции не могли согласиться генуэзцы, которые, чтобы воспрепятствовать выполнению этого плана, успели поднять в Константинополе восстание, низложив, как было упомянуто выше, Иоанна V и посадив на престол на три года его старшего сына Андроника. Разразившаяся война между двумя республиками, изнурившая последние и разорившая все государства, которые имели торговые интересы на Востоке, закончилась, наконец, в 1381 г. миром в Турине, главном городе Савойского герцогства.

До нас дошел подробный и обширный текст Туринской конференции, занявшейся, при непосредственном участии Савойского герцога, разработкой и решением разнообразных общих вопросов столь сложной в то время международной жизни и выработавшей условия мира; из последних для нас интересны лишь те, которые, решив спор между Венецией и Генуей, имели отношение к Византии. Венеция должна была очистить остров Тенедос, укрепления которого были срыты; остров в определенный срок должен был перейти в руки Савойского герцога (in manibus prefati domini Sabaudie comitis), находившегося в родстве с Палеологами (по Анне Савойской, супруге Андроника III). Таким образом, ни Венеция, ни Генуя не получали этого важного стратегического пункта, к обладанию которым они так сильно стремились.