Казалось, карьера флотского офицера складывалась вполне удачно Но в 1787 году Нельсон неожиданно для многих вышел в отставку. Причиной её стало то, что он раскрыл многие должностные злоупотребления, совершавшиеся в английском военном флоте. В результате у Нельсона появилось немало влиятельных недоброжелателей и личных врагов из числа флотских чиновников.

В 1793 году началась война между Английским королевством и революционной Францией. Британскому флоту потребовались прежде всего те командиры, которые имели боевой опыт и хорошую морскую выучку. Именно такими качествами обладал отставной командир фрегата Нельсон, и он вновь поступил на службу в королевский военный флот командиром линейного корабля «Агамемнон». В составе эскадры адмирала С. Худа «Агамемнон» сражался в Средиземном море против французского флота. В 1794 году английская эскадра действовала против французского острова Корсика. Во время десантной операции и боя при Кальви в июле того же года Нельсон получил первое ранение и потерял правый глаз. С этого времени он до конца жизни ходил с чёрной повязкой, которая выделяла военного моряка в любом окружении.

В это время Горацио Нельсон встретил Эмму Гамильтон, жену английского посла в Неаполитанском королевстве. Знакомство с этой умной и волевой женщиной, имевшей много влиятельных друзей, переросло в многолетний роман. Она стала для одноглазого военного моряка настоящим ангелом-хранителем.

Нельсон отличался среди прочих командиров кораблей не только высоким профессионализмом, но и редким умением поднимать боевой дух подчинённых ему людей. 14 февраля 1797 года он на 74-пушечном линейном корабле «Капитан» вступил в неравный бой с испанским 130-пушечным кораблём «Сантиссима Тринидад», крупнейшим в то время кораблём военного флота Испании. В том бою британские моряки одержали блестящую победу.

Этот морской поединок стал лишь частью сражения близ мыса Сент-Винсент, в котором участвовали английский флот из 15 линейных кораблей и 5 фрегатов под флагом сэра Джона Джервиса и испанский флот, состоявший из 26 линейных кораблей и 12 фрегатов под командованием адмирала дона Хуана де Лангара. Несмотря на значительное численное превосходство, испанцы потерпели полное поражение, потеряв четыре корабля и более 4 тысяч пленными. Потери победителей составили всего 74 человека убитыми и 227 ранеными.

За победу в этом сражении адмирал Джервис был удостоен титула лорда Сент-Винсента. Большой личный вклад в разгром испанского флота внёс Горацио Нельсон, имевший на день морской баталии звание коммодора. Английские корабли под его командованием атаковали 18 неприятельских кораблей, которые пытались уйти на север от мыса Сент-Винсент. Нельсон был награждён одним из высших британских орденов — орденом Бани. В том сражении моряки под его командованием взяли на абордаж два испанских линейных корабля.

В июле 1798 года Нельсон, командовавший Кадикской эскадрой, совершил смелое, но неудачное нападение на город Санта-Крус на Тенерифе, одном из испанских Канарских островов. Город англичанам захватить не удалось. В бою Горацио Нельсон получил второе тяжёлое ранение и на сей раз лишился правой руки.

После выздоровления Нельсон в звании контр-адмирала вновь вернулся на Средиземноморский театр военных действий и командовал эскадрой британского королевского флота, которая вела наблюдение за морскими силами революционной, пока ещё не наполеоновской Франции, базировавшимися в Тулоне.

Однако поначалу действия английского флота против наполеоновской Египетской экспедиции 1798-1801 годов не принесли успеха. Воспользовавшись ненастной погодой, французские корабли с войсками генерала Наполеона Бонапарта на борту смогли незаметно для англичан покинуть тулонскую гавань и на всех парусах устремились к берегам Египта, государству мамлюков под эгидой Османской империи. Нельсон со своей эскадрой бросился в погоню, но сумел настичь неприятельский флот только близ Абукирской бухты, когда генерал Наполеон со своей армией уже высадился на берег.

Английская эскадра контр-адмирала Горацио Нельсона не смогла помешать высадке французских войск. Зато 1-2 августа 1798 года ей удалось в морском сражении при Абукире разгромить французский флот, отрезав тем самым 30-тысячную Восточную армию генерала Бонапарта в Египте от Франции. В конечном итоге это привело к полной неудаче французской Египетской экспедиции и потере Парижем завоёванного Египта.

Французский флотоводец вице-адмирал Ф. Брюэс имел под своим командованием 13 линейных кораблей и 4 фрегата, экипажи которых составили 10 тысяч человек. Контр-адмирал Нельсон имел под своим командованием 14 линейных кораблей с несомненно более опытными экипажами военных моряков. Он решил первым атаковать флот Франции, стоявший на якорях в Абукирском заливе, выработав смелый в тактическом отношении план морской баталии.

Английский флотоводец направил половину своей эскадры в кильватерном строю между боевой линией французских кораблей и берегом, тогда как другая половина эскадры атаковала неприятельский строй со стороны моря. Получилось так, что большая часть французского флота оказалась между двух огней. Вице-адмирал Брюэс явно не ожидал от своего противника Нельсона такой дерзости. Движение глубокосидящих в воде линейных кораблей вблизи берега было чревато встречей с подводными мелями и скалами.

Зажатые в самом начале морского сражения между двух огней французские моряки потерпели сокрушительное поражение. Только четыре их корабля избежали уничтожения или взятия англичанами на абордаж. Вице-адмирал Брюэс погиб в бою, а его флагманский линейный корабль «Лориан» взорвался — по приказу Нельсона англичане вели по вражескому флагману сосредоточенный артиллерийский огонь. Победители же в Абукирской битве не понесли потерь в корабельном составе; потери же в экипажах кораблей оказались минимальными.

Абукирская победа прославила Горацио Нельсона на всю Англию — «владычицу морей» того времени. В морском сражении он получил третье ранение, в голову, однако оно оказалось неопасным, и адмирал остался во главе средиземноморской эскадры.

После Абукирской битвы Нельсона послали в Неаполь для оказания помощи Неаполитанскому королевству в борьбе с Францией. В Неаполе он был встречен с королевскими почестями. С помощью леди Гамильтон он убедил неаполитанский двор начать войну с французами, которых с оружием в руках поддержали местные республиканцы. Но реально помочь королевству английская эскадра не смогла, и город достался французским войскам. Единственное, что смог сделать Нельсон в такой ситуации, так это в декабре 1798 года вывезти короля с семьёй и приближёнными в сицилийский порт Палермо.

Англичане возвратились к Неаполю тогда, когда город освободила русская эскадра, а французский гарнизон капитулировал перед русскими десантниками и отрядами королевского наместника, кардинала Руффо. В тех событиях Горацио Нельсон запятнал своё имя жестокой расправой с французскими военнопленными и итальянскими республиканцами.

По прибытии на неаполитанский рейд Нельсон объявил кардинала Руффо превысившим свои полномочия, а капитуляцию французского гарнизона — недействительной. После этого англичане захватили безоружных французов и неаполитанских республиканцев и учинили над ними самосуд. Такая же участь постигла и тех горожан, которые были замечены в сочувствии Франции и республиканским идеям. Улицы и площади крупнейшего города юга Италии покрылись тысячами окровавленных трупов.

На флагманском корабле Горацио Нельсона состоялся суд над пленённым престарелым адмиралом Караччоли. Его приговорили к тюремному заключению, но королева Каролина, леди Гамильтон и командующий британской эскадрой сочли этот приговор слишком мягким. Нельсон отменил приговор английского суда и приказал повесить бесстрашного адмирала-республиканца Караччоли на рее, а труп бросить в море.

В 1801 году Горацио Нельсон, получивший за успешные действия в Средиземном море против французов звание вице-адмирала, был назначен вторым флагманом второго флагмана в эскадру адмирала Хайда Паркера. Ей предстояло действовать в Северном и Балтийском морях против Дании, которая оказывала экономическую помощь Франции и вела с ней оживлённую торговлю.