Эрнан Кортес был готов к такому повороту событий. Он оставил в Теночтитлане (современном Мехико, столице Мексики) 150 испанских солдат под командованием одного из своих офицеров де Альварадо, а с остальными 250 солдатами спешно выступил к Веракрусу, чтобы предупредить наступательные действия войска наместника Эспаньолы.

Ночью конкистадоры атаковали походный лагерь Панфило де Нарваэса и разбили противника. Нарваэс и большинство его воинов были захвачены в плен. Кортесу не стоило большого труда убедить пленников поступить к нему на службу.

Тем временем в стране ацтеков под руководством вождя Куаутемока вспыхнуло восстание против испанских завоевателей. Жители Теночтитлана были крайне возмущены жестокостью де Альварадо, оставшегося там за Кортеса. 20 июня 1520 года там началось восстание. Узнав об этом, конкистадор во главе испанского отряда и 800 воинов из союзного племени тласкаланцев поспешил к ацтекской столице. Верховный ацтекский жрец Монтесума был убит в схватке, много ацтекских воинов погибло при штурме дворца Асаякатля. Однако завоевателям, чтобы избежать истребления, пришлось оставить его дворец-крепость и сам город.

Ночное отступление из дворца убитого правителя ацтеков через восставший город дорого обошлось испанцам — они потеряли 860 человек, все пушки и много союзников-тласкаланцев. Обременённые огромным количеством золота, конкистадоры продвигались очень медленно, к тому же индейцы на их пути успели разрушить мосты через каналы. Войско ацтеков преследовало беглецов буквально по пятам.

У селения Отумба ацтеки преградили обессилившим после долгого отступления испанцам путь к морскому побережью, к Веракрусу. 8 июля 1520 года здесь произошло сражение войск Кортеса с армией восставших ацтеков. Под командованием Кортеса осталось всего около 200 испанских солдат и несколько тысяч воинов-тласкаланцев. Ацтекская армия насчитывала (по явно преувеличенным данным испанских источников) 200 тысяч человек. После многочасового сражения испанский отряд находился на грани уничтожения.

Судьбу битвы у Отумба решил сам конкистадор. Кортес во главе небольшого отряда кавалеристов атаковал ядро неприятельского войска, где находились военные вожди ацтеков. Ацтеки от одного только вида скачущих на них лошадей пришли в смятение и обратились в беспорядочное бегство. Победа испанцев была полной, и после этого они беспрепятственно продолжили путь к берегу Карибского моря.

Через год Кортес совершил второй поход на столицу Ацтекского государства. К этому времени он сумел заключить новый военный союз с индейскими племенами, враждовавшими с ацтеками, и получить военную помощь с Кубы. На пути к Теночтитлану конкистадор теперь сжигал все селения ацтеков. К их столице испанцы смогли подступить лишь после того, как штурмом овладели вторым по величине городом ацтеков Тескуко.

В свой второй поход Кортес выступил уже со значительными военными силами. Его отряд насчитывал более тысячи человек, 86 лошадей, 12 орудий и значительное количество мушкетов. Союзные индейские племена выставили в поход свои войска. Все снаряжение за войском несли носильщики.

Кортес извлёк уроки из недавнего поражения от ацтеков. Их столица стояла на берегу озера Тескоко, на котором находилась многочисленная флотилия пирог. Во время восстания и боев в Теночтитлане они быстро перебрасывали в нужном направлении большие отряды индейских воинов. Кортес приказал построить несколько небольших галер и вооружил их пушками. Эти галеры в разобранном виде индейские носильщики несли за испанским отрядом.

Эрнану Кортесу было на руку то обстоятельство, что ацтекские правители после изгнания испанцев из Теночтитлана стали карательными методами наводить порядок внутри собственного государства. Было предпринято несколько военных походов против тех племён, которые оказывали помощь испанцам. В итоге ацтеки лишь увеличили число своих врагов. Так, племя тескокцев, сражавшееся при Отумбе против испанцев, теперь перешло на их сторону.

Подступив к Теночтитлану, изготовившемуся к обороне, испанские войска начали бомбардировку города из артиллерийских орудий. Первый штурм многочисленные защитники города успешно отбили, обрушив на головы атакующих град копий, дротиков и камней. Осада ацтекской столицы длилась три месяца. Только разрушив большую её часть, испанцы овладели городом. Большое число индейских воинов и горожан погибло во время осады Теночтитлана.

Доставленные носильщиками галеры были собраны на берегу озера Тескоко и спущены на воду. С помощью пушек, установленных на галерах, испанцы разгромили флотилию ацтекских пирог и окончательно блокировали Теночтитлан. Теперь осаждённым стало трудно разрушать мосты через каналы и мешать испанским отрядам передвигаться по дамбам.

Защита ацтеками своей столицы могла быть успешной только в том случае, если бы против испанцев восстала вся страна Однако этого не произошло, и союзниками правящего народа стали лишь немногие подвластные племена.

Вскоре в осаждённом городе начались голод и эпидемии. Кортес знал об этом и потому не спешил штурмовать столицу ацтеков. В августе 1521 года Куаутемок со своей семьёй и другие вожди попытались бежать из Теночтитлана на пирогах, но были настигнуты и захвачены испанской галерной флотилией. Куаутемок был подвергнут жестоким пыткам, но испанцам так и не удалось узнать у него, где хранятся сокровища ацтеков. Вождя бросили в тюрьму и вскоре умертвили. В современной Мексике военный вождь ацтеков Куаутемок является национальным героем.

Осаждённые, оставшись без своих военных вождей, прекратили сопротивление. Теночтитлан был сильно разрушен и полностью разграблен завоевателями.

Кортес переименовал Теночтитлан в Мехико. Захваченные ацтекские сокровища он отослал в Испанию. Ответным словом испанского монарха Карла V стало назначение Кортеса, бывшего государственного преступника, генерал-капитаном и губернатором Новой Испании. Первое, с чего начал своё правление генерал-губернатор новой колонии, было насаждение силой оружия христианства среди индейских племён.

Историк Прескотт писал о причинах падения древней ацтекской цивилизации: «Можно сказать, что империя индейцев была покорена самими индейцами… Монархию ацтеков низвергли её же подданные под руководством практичных и владевших достижениями науки европейцев. Если бы в ней существовало единство, она могла бы устоять против захватчиков».

Эрнан Кортес находился на вершине славы. Теперь он был наместником огромной и богатейшей колониальной провинции Испанского королевства, обладателем огромного личного богатства. Из Испании стали прибывать колонисты, и губернатор щедро наделял их индейскими землями. Довольно скоро его бывшие союзники в войне против ацтеков сами познали, что такое европейское рабство.

После победного 1521 года Кортес укрепил власть испанцев на завоёванных территориях и приступил к захвату новых земель. В 1524 году он организовал военную экспедицию на юг, в современный Гондурас. Испанскому оружию там сопутствовал успех.

В 1526 году великий завоеватель с триумфом прибыл в Испанию. Там он получил от короля титул маркиза дель Балле де Оахака. При королевском дворе у него уже было немало недоброжелателей, которым не по нутру пришёлся гордый и амбициозный маркиз. В результате придворных интриг король лишил Кортеса губернаторства в Новой Испании.

Конкистадор вернулся в Мехико без каких-либо полномочий. В 1536 году он возглавил новую военную экспедицию, открыв мексиканское тихоокеанское побережье и Калифорнию. Ещё через три года он попытался добиться королевского разрешения возглавить отряд для поиска легендарных Семи городов Сиболы. Но король отклонил эту просьбу, остановившись на кандидатуре Франсиско Васкеса де Коронадо. Обиженный Кортес навсегда покинул Новую Испанию и возвратился в Европу.

Он поселился в поместье под Севильей и до конца своих дней жил там в роскоши благодаря награбленным в стране ацтеков сокровищам. В 1541 году Кортес участвовал в алжирской военной экспедиции испанских войск, но славы в Северной Африке не добыл. В 1547 году он заболел дизентерией и вскоре умер. Через 15 лет его останки перевезли в Мексику. Там их несколько раз перезахоранивали, чтобы спасти от уничтожения. Свой покой они наконец обрели только в 1823 году в Неаполе, в склепе герцогов Терранцова-Монтемоне.