Пока Александр воевал в северных землях, в Греции распространился ложный слух о его смерти, и греки, особенно фиванцы и афиняне, выступили против македонского господства. Тогда царь Александр форсированным маршем внезапно подступил к стенам Фив, захватил и разрушил до основания этот город. Усвоив преподанный урок, Афины сдались, и с ними поступили великодушно. Суровость, которую он проявил по отношению к Фивам, положила конец противодействию греческих государств воинственной Македонии, обладавшей в то время в эллинском мире самой сильной и боеспособной армией.
Весной 334 года до н.э. Александр Македонский начал поход в Малую Азию, оставив за себя наместником военачальника Антипатра и дав ему 10-тысячное войско. Он быстро переправился на собранных для этой цели отовсюду судах через Геллеспонт во главе войска, состоявшего из 30 тысяч пехотинцев и 5 тысяч конницы. Персидский флот не смог помешать этой операции. На первых порах Александр не встретил серьёзного сопротивления, пока не дошёл до реки Граник, где его поджидали большие силы неприятеля.
В мае на берегах реки Граник произошло первое серьёзное сражение с войсками персов, которыми командовали известный полководец Мемнон Родосский и несколько царских полководцев — сатрапов. Вражеская армия состояла из 20000 персидской конницы и большого числа наёмных пеших греческих воинов. По другим источникам, 35-тысячной македонской армии противостояло 40-тысячное неприятельское войско.
Вероятнее всего, персы имели заметное численное преимущество. Особенно оно выражалось в количестве конницы. Македонский царь на глазах врага решительно перешёл Граник и первым атаковал противника. Сперва он без особого труда разбил и рассеял лёгкую персидскую конницу, а затем уничтожил фалангу греческих пехотинцев-наёмников, из которых в живых осталось меньше двух тысяч человек, взятых в плен. Победители потеряли меньше сотни воинов, побеждённые — до 20 тысяч человек.
В битве на реке Граник Александр Македонский лично возглавлял тяжеловооружённую македонскую конницу и нередко оказывался в самой гуще сражения. Но его выручали то телохранители, бившиеся рядом, то личная храбрость и воинское искусство. Именно личное мужество, помноженное на полководческое искусство, принесло Александру Великому небывалую популярность среди македонских солдат.
Пленных греков македоняне объявили изменниками, заковали и отправили в Македонию на каторжные работы. Убитых похоронили с воинскими почестями на поле боя, где был насыпан большой могильный курган. Родители и дети погибших в битве на реке Граник царских воинов были освобождены от поземельных налогов, всех личных государственных повинностей и имущественных взносов в казну. Александр Македонский приказал отлить медные статуи героев Граникской победы и установить их в одном из самых почитаемых храмов у себя на родине.
После этой блестящей победы большинство малоазиатских городов с преимущественно эллинским населением открыло крепостные ворота завоевателю, в том числе и Сарды. Только славившиеся своей независимостью города Милет и Галикарнас оказали упорное вооружённое сопротивление, однако отразить натиск македонских войск они не могли. В конце 334 — начале 333 годов до н.э. Александр покорил области Карию, Ликию, Памфилию и Фригию (в ней он взял сильную персидскую крепость Гордион), летом 333 года до н.э. — Каппадокию и направился в Киликию. Однако опасная болезнь царя-полководца приостановила это победное шествие македонской армии.
Едва поправившись, Александр через киликийские горные проходы двинулся в Сирию. Персидский царь Дарий III Кодоман, вместо того чтобы ждать противника на сирийских равнинах, двинулся во главе огромной армии ему навстречу и перерезал коммуникации противника. Близ города Исса (современный Искендерун, бывший город Александретта) в северной Сирии состоялось одно из крупнейших сражений в истории Древнего мира. Персидское войско превосходило силы Александра Македонского примерно в три раза, а по некоторым оценкам, даже в десять раз. Обычно в источниках указывается цифра в 120 тысяч человек, из них 30 тысяч греческих наёмников. Поэтому царь Дарий и его военачальники не сомневались в полной и быстрой победе.
Персидское войско занимало удобную позицию на правом берегу реки Пинар, пересекавшей равнину Исса. Незаметно обойти её с флангов было просто невозможно. Царь Дарий III, по всей видимости, решил устрашить пришельцев в свои владения одним видом своего огромного войска и добиться полной победы, будучи уверен в своей мощи. Поэтому он не стал торопить события в день битвы и отдал противнику инициативу начала сражения. Это дорого ему обошлось.
Александр первым начал атаку, двинув вперёд фалангу копьеносцев и конницу, действовавшую на флангах. Тяжёлая македонская конница (кавалерия «товарищей») под командованием самого царя ринулась в атаку с левого берега реки. Своим порывом она увлекла в битву македонцев и их союзников, настроив на победу. Сперва Александр не мог добиться видимого успеха над огромным вражеским войском. Но в конце концов победа была одержана во многом благодаря тому, что македонский царь лично возглавил удар в самый центр неприятельской позиции, где на возвышении находился Дарий со своими сатрапами.
Ряды персов смешались, и они обратились в бегство. Вновь, как и на реке Граник, первой побежала с поля битвы многотысячная персидская лёгкая конница. Дольше всего бились греческие наёмники Дария, чья фаланга находилась в самом центре персидского войска. Здесь противоборство шло с таким огромным упорством, что Александру пришлось бросить в гущу битвы собственных телохранителей. Македонская конница долго преследовала бежавших, но поймать Дария так и не смогла. Персидские потери были огромны, возможно, более 50 тысяч человек.
Походный лагерь персидского войска вместе с семейством Дария достался победителям. Стремясь завоевать симпатии населения захваченных земель, Александр проявил милосердие к жене и детям Дария, а пленённым персидским воинам разрешил, при их желании, вступить в ряды македонской армии, в её вспомогательные отряды. Многие пленённые персы воспользовались такой неожиданной возможностью избежать позорного рабства на греческой земле.
Поскольку Дарий с остатками разгромленного войска бежал далеко, к берегам реки Евфрат, Александр Македонский двинулся в Финикию с целью завоевать все восточное, сирийское побережье Средиземного моря. В это время он дважды отклонил предложение персидского царя о мире. Великий полководец древности мечтал только о покорении огромной персидской державы. Иной цели в походе на Восток он перед собой не ставил.
В Палестине македонцы встретили неожиданное сопротивление финикийского города-крепости Тира (Сур), расположенного на острове вблизи берега. Тир был отделен от суши полосой воды в 900 метров. Город имел высокие и крепкие крепостные стены, сильный гарнизон и эскадру, большие запасы всего необходимого, а его жители были полны решимости с оружием в руках защитить родной Тир от иноземного войска.
Началась 7-месячная, необычайно тяжёлая осада города, в которой принял участие военный флот Македонии. Царь Александр поначалу стал возводить 60-метровой ширины мол через канал, чтобы поставить на нём стенобитные и метательные машины. Но с финикийских галер, стоявших в двух гаванях Тира, неожиданно для македонцев высадился сильный десант у мола, который сжёг часть его деревянных конструкций и разрушил вражеские военные машины.
Тогда Александр приказал собрать со всего финикийского побережья флот в 250 различных судов, которые вместе с кораблями македонян блокировали Тир с моря, особенно его военные гавани. Македонский флот сумел одержать убедительную морскую победу над сильной эскадрой Тира, вышедшей из городских гаваней. Одновременно Александр приказал построить из земли, камней и деревьев широкую дамбу к острову. По дамбе под самые крепостные стены подвезли различные метательные и стенобитные машины. После многодневных усилий этих машин крепость Тир была взята осаждавшими в ходе ожесточённого штурма.
