Гидантоины широко употребляются со времени введения фенитоина (дифенина) в лечебную практику в 1938 г. Это единственное средство, которое и теперь используется в общей практике.

Барбитураты, применяемые с 1912 г., до последнего времени были наиболее часто назначаемыми противоэпилептическими препаратами. Чаще всего для контроля судорожных расстройств применялись фенобарбитал и близкий к нему препарат примидон (гексамидин).

Другие соединения. Карбамазепин химически близок к трициклическим антидепрессантам, отличаясь от имипрамина только более короткой боковой цепочкой. Эта структура предполагает наличие также антидепрессивного действия лекарства (см.). Вальпроат натрия имеет отличную от строения других противоэпилептических средств структуру, являясь солью карбоновой кислоты с разветвленной цепочкой. Сультиам является производным сульфонамида.

При лечении эпилепсии выбор лекарства больше основывается на наличии или отсутствии побочных действий, чем на различиях в эффективности в отношении припадков. Для парциальных (иначе называемых фокальными) припадков (как сложных, так и простых) препаратом выбора является карбамазепин, в то время как основными альтернативными средствами могут быть дифенин или вальпроат натрия. Дифенин обладает узким диапазоном доз для контроля припадков и более, чем карбамазепин, способен вызывать побочные эффекты. При тонико-клонических генерализованных припадках выбирают прежде всего либо карбамазепин, либо вальпроат натрия. Для лечения абсансов наиболее эффективен вальпроат натрия, причем альтернативным средством может быть этосуксимид (суксилеп). До последнего времени миоклонические и атонические припадки плохо поддавались лечению противоэпилептическими средствами, однако некоторые из них теперь контролируются более новыми средствами — вальпроатом натрия или клоназепамом.

Препараты, применяемые при эпилептическом статусе

Препаратом первого выбора является диазепам, вводимый внутривенно. Необходимо иметь в виду возможность угнетения дыхания и венозного тромбофлебита. Как правило, при внутримышечном введении диазепам неэффективен при эпилептическом статусе, но его можно с достаточным эффектом вводить per rectum, особенно если трудно попасть в вену больного (Munthe-Kaas 1980). Если диазепам не дает нужного результата, следует применить внутривенное вливание хлорметиазола. В прошлом основным средством лечения был паральдегид; затем он почти вышел из употребления, однако сейчас к нему все чаще прибегают в случаях, когда диазепам не помогает. Паральдегид можно вводить внутримышечно, per rectum или внутривенно. Если используется шприц из пластика, лекарство следует вводить сразу же после его набора в шприц. Если же статус продолжается, несмотря на принятые меры, то можно попробовать дифенин при проведении ЭКГ — мониторинга (из-за опасности сердечной аритмии) или применить фенобарбитал, предварительно проконсультировавшись с невропатологом (кроме чрезвычайных случаев). Подробные инструкции в отношении подбора доз приведены в British паtional formulary и в соответствующих руководствах. Полезный обзор по вопросам лечения эпилептического статуса дан Rimmer и Richens (1988).

Создается впечатление, что противоэпилептические средства не обладают общим фармакологическим действием, определяющим их терапевтический эффект. Возможно, они действуют различными путями и на разных стадиях развития судорожной активности. Например, фенобарбитал повышает порог судорожной готовности, в то время как дифенин, по-видимому, ограничивает распространение разряда. До тех пор пока не будут более глубоко изучены соответствующие механизмы, рассмотрение вопроса о фармакодинамике противоэпилептических средств не представляет практической ценности для клиницистов.

В настоящее время используется так много различных противоэпилептических средств, что при любых обобщениях, касающихся их фармакодинамики, придется делать оговорки о тех или иных исключениях. Большинство этих лекарств хорошо всасываются, но дифенин, который не очень хорошо растворяется в воде и абсорбируется в разных количествах из различных препаратов, является исключением. Большинство противоэпилептических средств метаболизируются в печени и выделяются с мочой в виде связанных или свободных соединений. Многие из них обладают длительным действием. Поэтому они могут назначаться один или два раза в день при условии, что единичная доза не так велика, чтобы вызвать побочные явления, связанные с пиком содержания лекарства в плазме после приема. Карбамазепин является исключением и должен назначаться три раза в день большинству больных.

Как правило, полезно измерять концентрацию препарата в плазме, поскольку она не всегда однозначно связана с величиной принятой дозы. Хотя это можно делать при лечении большинством обычно применяемых лекарств, измерение концентрации наиболее необходимо при использовании дифенина, поскольку в этом случае соотношение между применяемой дозой и концентрацией в плазме особенно неустойчиво. Что касается любого лекарства, необходимо учитывать, сколько времени прошло между приемом последней дозы и моментом взятия пробы крови, поскольку иначе возникнут трудности при оценке и интерпретации результатов.

Все противоэпилептические средства потенциально вредны и должны употребляться достаточно осторожно. Ввиду того что побочные эффекты у разных препаратов различны, здесь может быть дан только общий обзор. Прежде чем назначить лекарство, необходимо тщательно изучить справочники, такие как British national formulary, или обзор Jeavons (1970).

Дифенин обладает множеством побочных действий. Он часто вызывает гипертрофию десен. Угри, гирсутизм, огрубление черт лица достаточно часты, поэтому необходимо осторожно относиться к его назначению. Со стороны нервной системы нередко развиваются мозжечковые симптомы (атаксия, дизартрия, нистагм), что указывает на передозировку; у детей интоксикация часто возникает без появления соответствующих симптомов, из-за чего ее нередко упускают из виду. Высокая концентрация в плазме (более 40 мг/мл) может вызвать острое органическое психическое расстройство. Согласно Glazer (1972), дифенин бывает причиной энцефалопатии, одним из проявлений которой может стать учащение припадков. Возможны гематологические нарушения: мегалобластическая анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты, лейкопения, тромбоцитопения и агранулоцитоз. Может снизиться концентрация кальция в плазме. Reynolds (1968) предположил, что психические нарушения вследствие побочных эффектов дифенина обусловлены дефицитом фолиевой кислоты. Однако достаточно убедительных доказательств в пользу этой гипотезы нет (Richens 1976).