Беря начало на склонах Среднерусской возвышенности в Белгородской области РСФСР, Северский Донец вступает в пределы Украины (длина - 750 км из общей длины 1053 км) недалеко от г.Волчанска, сохраняя направление с северо-запада на юго-восток. Тут слева в него вливаются воды левого притока реки Волчьей, имеющей длину 90 км. Ниже устья этого притока находится Печенежское водохранилище, созданное в долине Северского Донца. Его длина - более 50 км, ширина - до 3-4 км, глубина - до 20 м, площадь - около 94 км² . Правый берег высокий, покрыт лиственным лесом, сильно изрезан оврагами; левый - низкий, местами занят сосновыми борами, более стабильный. Дно у левого берега чаще илистое, у правого - песчаное.

В Харьковской области Северский Донец течет с севера на юг до с.Хотомли, а затем делает поворот на восток. Около с.Масловки в Северский Донец впадает речка Бабка, длина которой 42 км. В ее бассейне много лесов.

Ниже г.Чугуева на Северском Донце имеются песчаные перекаты. На этом участке в него вливает свои воды правый приток - река Уда длиной 164 км. Она характеризуется спокойным течением и зарослями водных растений. В Уду впадает река Лопань длиной 93 км. Последняя вблизи устья принимает также речку Харьков. На этих реках сооружены водохранилища, используемые преимущественно для водоснабжения.

На данном участке Северский Донец распадается на рукава. Вблизи г.Готвальда в него впадает река Мож (74 км).

От Готвальда Северский Донец становится уже. Правый берег высокий, изрезанный глубокими оврагами, лесистый, левый - покрыт лугами, на нем много озер и стариц. Вблизи с.Мелового течение усиливается. Недалеко от г.Изюма река делает резкий поворот, в результате чего образуются очень крутые берега. Ниже долина находится между возвышенностями, идущими вдоль правого берега до Оскола - наиболее крупного притока Северского Донца, длина которого 436 км. Лесистый правый берег Оскола сложен из мела, на левом берегу имеются песчаные и болотистые низины. Дно илистое. С целью регулирования стока Донца и обеспечения в течение круглого года равномерной подачи воды в канал Северский Донец - Донбасс в долине реки построено Краснооскольское водохранилище. Его длина - более 80 км, ширина - до 3 км, площадь - свыше 122 км² , глубина - до 15 м, протяженность берегов - около 250 км.

Ниже Оскола Северский Донец течет на восток. Его воды омывают меловые горы. Русло реки в этих местах имеет меньше рукавов, но ее долина очень широка. Вдоль левого берега имеется много озер и заливов. Такой характер свойствен Северскому Донцу почти до места впадения притока Казенный Торец.

Правый приток Северского Донца - Казенный Торец (длина - 129 км) - имеет извилистое русло и высокие берега (2- 4 м), которые за г.Славянском снижаются. Ширина реки тут увеличивается до 15-50 м. По характеру течения к ней близок приток Сухой Торец (97 км) и значительно отличается Кривой Торец (88 км), течение которого очень сильное, в отдельных местах наблюдаются каменистые перекаты.

Ниже по течению Северский Донец принимает воды правого притока Бахмут (длина - 88 км) и у устья левого притока Красной (длина - 124 км) снова поворачивает на север, обходя твердые породы, являющиеся продолжением Донецкого кряжа. Дальше он протекает в юго-восточном направлении. В пойме, расположенной вдоль левого берега реки, имеется большое количество озер, питающихся преимущественно паводковыми водами.

Изменив направление русла с юга на восток, Северский Донец принимает слева воды рек Айдар (256 км) и Евсуг (82 км), а затем справа - Лугани (196 км) с правым притоком Ольховкой (83 км). Достаточно крупными его притоками являются также реки Деркул (160 км) и Большая Каменка (110 км). Ниже Северский Донец размывает меловые отложения, из которых состоят оба берега, тогда как выше по руслу из них был сложен лишь правый берег. Дно реки и ее притоков в основном из песков с примесью ила, в русле много перекатов и глубоких плесов.

В настоящее время на многих притоках Северского Донца сооружены водохранилища, имеющие преимущественно водоснабжающее назначение. Они вполне пригодны и для рыборазведения.

В составе рыбного населения Северского Донца и его притоков чаще всего можно встретить щуку, плотву, ельца, голавля, язя, красноперку, линя, подуста, пескаря, уклею, густеру, леща, горчака, карася, сазана, карпа, сома, окуня, носаря, ерша, бычков, редко - вырезуба, жереха, шемаю, синца, рыбца, чехонь, судака, а также белого амура. Многие из этих рыб входят в Северский Донец и его притоки из Дона в период размножения. Белый амур попадает в него из прудов, построенных в бассейне реки.