В начале февраля 1741 года Крашенинников покинул его и ровно через месяц был уже в Большерецке. Потом проводил Стеллера на восточный берег Камчатки, где на берегу Авачинской бухты Витус Беринг основал город Петропавловск, — оттуда два его корабля вышли в плавание на поиск берегов Америки. Сам Крашенинников вернулся в Большерецк и 28 мая 1741 года отбыл в Охотск. Через два месяца он был в Якутске, там женился на родственнице местного воеводы Степаниде Ивановне Цыбульской. С ней съездил в Иркутск за грузом и деньгами для экспедиции Беринга и, только сдав всё это воеводской канцелярии, 4 июля смог начать путь в Петербург.

Догоняя ранее выехавших из Иркутска Миллера и Гмелина, Крашенинников спустился по Ангаре на Енисей. 23 сентября он был в Тобольске, но обоз академиков догнал только на Урале, в городке Верхотурье.

В Петербург академический отряд прибыл в феврале 1743 года. Ровно 10 лет продолжалось путешествие. Как подсчитал сам Степан Петрович, им было пройдено 25 773 версты.

Через два года после возвращения на том же заседании Академии наук, на котором адъюнкт Михайло Ломоносов произведён был в профессора, студенту Крашенинникову присвоили звание адъюнкта. Вскоре он был назначен помощником заведующего Ботаническим садом при Академии наук, а потом и заведующим. Эта должность избавила от нужды, в которой Крашенинников находился практически всю жизнь. «Нахожусь в такой бедности, что дневного пропитания почти не имею... в долг не отпускают», — писал он в одном из прошений в Академию.

Обнаружив неполноту коллекции российской флоры в академическом Ботаническом саду, Крашенинников со своим учеником Константином Щепиным часто отправлялся в окрестности Петербурга и Новгорода для сбора растений в лесах, лугах и болотах края. Из этих поездок привозилось несколько сот растений.

В апреле 1750 года, через пять лет после Ломоносова, Степан Петрович был избран профессором натуральной истории и ботаники, то есть, по существу, академиком. В связи с этим он выступил на заседании Академии с речью «О пользе наук и художеств».

Крашенинников говорил о том, что науки развиваются из практических потребностей людей: «Нужда делает остроумными...», о преемственности поколений в науке, да и во всяком деле: «Не всякое же дело от того приводится к окончанию, от которого начинается, но один, следуя стопам другого, всегда в нём поступает доле... Что начать, тому завершиться почти завсегда можно, хотя не в один век, так во многие...»

В своей речи Крашенинников прежде всего имел в виду начатое исследование Камчатки и её населения. Вспомнив Камчатку, он заметил в своей речи, произнесённой в день тезоименитства императрицы Елизаветы Петровны: «Кто бы подумал, что без железа обойтись можно. Однако ж есть примеры, что камень и кость служат на топоры, копья, стрелы, панцыри и прочая. Камчадалы, не учась физике, знают, что можно огонь достать, когда дерево о дерево трётся; и для того, будучи лишены железа, деревянные огнива употреблят».

Все 13 лет жизни в Петербурге Степан Крашенинников работал с камчатскими материалами и писал книгу. Для того времени это была совершенно особенная книга. Всякий, кто отправлялся исследовать этот вулканический, снежный полуостров, читал или даже брал её с собой.

Работая над книгой, Крашенинников мысленно снова плыл по порожистым рекам в долблёной лодке (бате), мчался по снежной целине, погоняя собак «оштолом», сидел в жарко натопленной юрте ительменов, слушая заклинания шамана, сеял в камчатскую землю семена огородных растений.

Восемь раз пересекал учёный Камчатку, одних только речек и ручьёв в его книге упомянуто около семисот. Заключительную главу первой части книги он озаглавил «О проезжих камчатских дорогах», объяснив: «хотел бы... чтоб читателю, желающему ведать расстояния от места до места, не было нужды трудиться в исчислении вёрст... и видно было бы, сколько где в дороге ночевать должно».

Во второй части книги, названной «О выгоде и недостатках Камчатки», рассказал Крашенинников об «огненных горах», о «горячих ключах», минералах и металлических рудах, о морских приливах и отливах, о животном мире и растениях. Специальная глава «Где какая погода бывает и в которое время» посвящена климату: «На западном побережье лето весьма неспокойно, мокро и холодно, а причиною тому великое восхождение паров и около лежащие нетающим снегом покрытые горы...» В центральной же части полуострова, в верховьях реки Камчатки «...будто на другом свете: потому что и земля там выше и воздух светлее и чище».

Крашенинников признает, что земля эта «бесхлебное место и нескотное», страдает от землетрясений, извержений вулканов и наводнений, но нет в ней «неспокойства от летнего жару и зимнего холоду» и «...к житью человеческому не меньше удобна, как страны всем изобильные».

Третья часть книги отражает впечатления от встреч с «камчатскими народами». Это настоящий этнографический очерк, подобного в русской литературе ещё не было. Очень подробно описал Степан Петрович повседневную жизнь «людей каменного века»: «Топоры у них делались из оленьей и китовой кости, также и из яшмы... Они ими долбили лодки свои, чаши, корыта и прочее, однако с таким трудом и с таким продолжением времени, что лодку три года надлежало им делать...» Он видел у камчадалов иглы из соболиных костей, ножи из горного хрусталя на деревянных черенках и хрустальные наконечники для стрел, приспособления из дерева для получения огня трением.

В заключительной части книги Крашенинников перешёл к изложению истории русского освоения Камчатки: как попал на неё сподвижник Семёна Дежнёва Федот Попов, как прошёл по этой земле Владимир Атласов, как появились первые русские селения...

В 1755 году книга была закончена и сдана в типографию. Крашенинникову минуло сорок лет, он занимал в русской науке заметное место. Вместо своего бывшего начальника Герарда Миллера, разжалованного графом Разумовским в адъюнкты, он стал ректором академического университета и гимназии при нем. Жалованье как профессор получал 660 рублей, но материально продолжал нуждаться. Здоровье его было подорвано, и жизнь оборвалась преждевременно. Большая семья осталась без средств к существованию.

Современник Крашенинникова, писатель А.П. Сумароков именно о нём сказал устами одного из героев в пьесе «Тресотинус»: «А честного-то человека детки пошли милостыню просить, которых отец... был в камчатном государстве... А у дочек-то его... даром то, что отец их был в Камчатном государстве и для того, что они в крашеннином толкаются платье, называют их крашенникиными».

Наследниками Степана Крашенинникова можно считать двух его учеников. Константин Щепин, помогавший в ботанических сборах в Петербургской губернии, три года учился в Голландии, посылая письма своему учителю, потом стал доктором медицины, не забывая и ботаники. Одно из открытых растений он назвал именем Крашенинникова.

Второй ученик — Иван Лепёхин, как и Крашенинников, сын солдата, обошёл в своих экспедициях Поволжье, Урал, Западную Сибирь и Север Европейской России и выпустил книгу «Дневные записки путешествия по разным провинциям Российского государства».

Герард Миллер, завершивший издание книги Крашенинникова, писал в предисловии к ней: «...Конец житию его последовал в 1755 году февраля 12 дня, как последний лист сего описания был отпечатан. Он был из числа тех, кои ни знатною природою, ни фортуны благодеянием не предпочтены, но сами собою, своими качествами и службою произошли в люди... и сами достойны называться начальниками своего благополучия. Житие его, как объявляют, было 42 года 3 месяца и 25 дней».

«Описание земли Камчатской» сразу же получило высокую оценку в научном мире. И не только в России: она сразу была переведена (с сокращениями) на английский, немецкий, голландский и французский языки. Через 13 лет после смерти Крашенинникова появился её полный перевод на французском, а на русском языке она переиздавалась пять раз. Последнее издание вышло в 1949 году.