Прощай же, моя счастливая жизнь, но прощай ненадолго. Пройдёт год, уладятся недоразумения с Китаем, поправится моё здоровье — и тогда я снова возьму страннический посох и снова направлюсь в азиатские пустыни...»

20 января 1879 года Пржевальский со своими спутниками выехал из Петербурга. Остановившись на несколько дней в Москве, в конце января он прибыл в Оренбург и сразу же направился через Омск и Семипалатинск в Зайсан. Началось его третье центрально-азиатское путешествие.

У Пржевальского, наряду с Фёдором Эклоном, появились новые помощники: Всеволод Роборовский и препаратор Андрей Коломейцев (он вместе с Н.А. Северцовым и Г.Н. Потаниным путешествовал по Монголии, был оставлен ими в Зайсане для препарирования птиц и мелких зверьков, но не получил от учёных никаких средств к существованию). Пржевальский охотно взял Коломейцева в свою экспедицию. Всего в отряде было 14 человек. Груза — около 200 пудов. Особенно тяжелы были охотничьи припасы: патронов и пороха по 3 пуда и дроби 12 пудов. Из научных приборов, как всегда, хронометр, барометры, буссоли, термометры и, конечно, несколько компасов. Продовольствие — стадо баранов — шло «своим ходом». Особый груз составляли 10 пудов серебра и различных подарков для расплаты за услуги с местным населением и властями. Всё это было навьючено на верблюдов, их в караване было тридцать пять. Офицеры, препаратор и переводчики ехали на лошадях, казаки — на верблюдах.

   20 марта 1879 года экспедиция выступила из Зайсана. Через месяц она преодолела бесплодную Джунгарскую пустыню, протянувшуюся на 600 вёрст. Был весенний месяц апрель, но весна (с температурой воздуха до 20 °С) ощущалась только в полдень. Вечером наступала прохлада (7—8°), порой шёл дождь. Ночью же, и особенно утром, ударял совсем зимний мороз. Иногда шёл снег, таявший под первыми солнечными лучами.

В Джунгарии экспедиции встретилась дикая лошадь, о которой Пржевальский слышал от кочевников Гоби. «Тахи» — звали её монголы, «картаг» — киргизы. Но животное оказалось необычайно осторожным и пугливым; подкрасться к ней с ружьём охотнику никак не удавалось. Пришлось «познакомиться» сначала со шкурой дикой лошади, которую подарил Пржевальскому охотник-киргиз. Из наблюдений за поведением животных и стремительно проносившихся мимо табунов составил Пржевальский описание этого неизвестного вида, вошедшего в мировую науку под именем лошади Пржевальского.

1 мая Пржевальский отправил с возвращающимся в Зайсан проводником-киргизом письмо брату Владимиру, в котором писал: «Путешествие наше идёт весьма благополучно... теперь я ничего не знаю, что делается в Европе, вероятно, не буду знать до возвращения из путешествия. Ко мне можно будет теперь писать только через Ургу, да и то письмо получится в Лхасе не ближе, как через год...» Он был уверен, что через год войдёт в столицу Тибета.

В тысяче вёрст от Зайсана находился оазис Хами, известный с глубокой древности. Здесь экспедиция попала «под контроль» китайских властей. Дальше пришлось идти с местным конвоем — 15 солдат во главе с офицером. До следующего оазиса Сачжоу предстояло пересечь Хамийскую безжизненную пустыню. Вот как описал её Пржевальский: «По дороге беспрестанно валяются кости лошадей, мулов и верблюдов. Над раскалённою днём почвою висит мутная, словно дымом наполненная, атмосфера; ветерок не колышет воздуха, не даёт прохлады. Только часто пробегают горячие вихри и далеко уносят крутящиеся столбы солёной пыли. Впереди и по сторонам играет обманчивый мираж... Солнце жжёт от самого своего восхода до заката».

В оазисе всё переменилось: изобилие воды, хлеба, фруктов; утки и фазаны — прямо рядом с палатками. Но отношение китайских властей было совсем иным, чем в Хами. Проводника в Тибет, до которого оставалось не больше 1200 вёрст, они дать отказались. Вопрос о посещении Тибета долго обсуждался в Пекине российским посланником с китайскими министрами, но переговоры были безрезультатными.

Но не обращая внимания на явное противодействие китайских властей, Пржевальский 21 июня выступил к Наныпаню, высившемуся над оазисом Сачжоу. «Перед нами стояли те самые горы, — писал он, — которые протянулись к востоку до Жёлтой реки, а к западу — мимо Лобнора, к Хотану и Памиру, образуя гигантскую ограду всего Тибетского нагорья с северной стороны».

Поднявшись в пределы горной страны, отряд остановился у подножия хребта Бурхан-Будда, за которым расстилалась равнина, находившаяся на четыре километра выше уровня моря. Пятикилометровые горы-гиганты казались здесь совсем невысокими. Тут, в урочище Сартын, едва не погиб один из казаков — Никифор Егоров. Преследуя раненого яка, он не пришёл в лагерь. Это вызвало всеобщее беспокойство: по ночам в горах было очень холодно, а Егоров одет легко — в одной рубахе, и не имел с собой ни еды, ни огнива. Пропавшего искали четверо суток, обошли окрестные ущелья в радиусе 25 вёрст, но никаких следов не обнаружили. На пятый день утром было решено сниматься с лагеря, как вдруг самый зоркий Дондок Иримчинов, его называли в экспедиции Дондок Мудрый, заметил, что по противоположному склону горы кто-то спускается — то ли человек, то ли зверь? Рассмотрели в бинокль — человек! Сразу двое всадников поскакали навстречу и вскоре привезли в лагерь Егорова, изменившегося до неузнаваемости. Ему удалось подстрелить зайца, сырым мясом которого и питался, а чтобы не замёрзнуть ночью, казак засовывал за пазуху и за шиворот аргал — сухой помёт горных коз и яков: разлагаясь, он выделяет тепло.

Трое суток экспедиция оставалась на месте, пока Егоров немного пришёл в себя. Затем караван двинулся дальше на юг, по Цайдамской солончаковой пустыне.

В начале октября выпал снег, он ослепительно сверкал под лучами солнца. Снежная слепота поразила не только людей, но и животных — баранов и верблюдов, им пришлось промывать глаза. Особенно много снега выпало в горах, завалив долины, через которые караван поднимался к перевалам. Но, несмотря на снег и мороз, экспедиция шла вперёд. Один за другим преодолевались хребты средней величины, и вдруг возник никем ещё не описанный грандиозный хребет. Пржевальский назвал его хребтом Марко Поло. Отряд добрался до верховьев Янцзыцзяна (Голубой реки). Эта великая река Китая называется здесь Мурайсу. За ней ещё один гигант — заснеженный хребет Тангла, водораздел рек Янцзы и Салуни. На перевал высотой пять километров взбирались восемь дней. А когда поднялись, отметили победу троекратным салютом из берданок.

Спустившись с гор, путешественники впервые увидели людей, тибетцев, пасших домашних яков и баранов. Вскоре появились тибетские чиновники с конвоем, остановившие экспедицию: через 20 дней прибыли послы далай-ламы с документом, запрещавшим дальнейшее продвижение в «страну религий», так назван был в документе Тибет.

Восемь месяцев шёл Пржевальский со своим отрядом. Когда всего лишь 250 км оставалось до Лхасы, пришлось поворачивать назад. «Но, видно, такова моя судьба! Пусть другой, более счастливый путешественник, докончит недоконченное мною в Азии...»

Караван шёл на север, к озеру Кукунор, и дальше, в бассейн реки Хуанхэ. Впервые здесь оказались европейцы. Отряд оставался в этих местах три месяца, пытаясь пройти к истокам реки. Но переправа через бурную реку оказалась невозможной, а в обход не пустили неприступные горные хребты. Пржевальский достиг Лобнора — загадочного озера, местоположение которого не было известно, хотя мимо него ещё Чжан-Цянь проложил Великий шёлковый путь, существовавший столетия.

Два горных хребта были открыты на краю Тибетского нагорья. Пржевальский один из них назвал именем великого географа Александра Гумбольдта, так и не побывавшего в Центральной Азии; другой — именем Карла Риттера, автора труда «Землеведение Азии», тоже не видевшего гор и пустынь, о которых писал. В Тибете не бывали ни они, ни кто-то другой из европейцев. А отряд Пржевальского в середине сентября взял курс на тибетскую столицу Лхаса.