Выход в свет 1-го тома «Капитала» подвёл важный итог гигантской работы М. над созданием политической экономии рабочего класса. Основы нового экономического учения, в том числе теория прибавочной стоимости, здесь были изложены с непревзойденным мастерством. М. сорвал покровы с тайны капиталистической эксплуатации, раскрыл глубинные процессы, происходящие в капиталистическом обществе, тенденции его развития, ведущие к обострению его противоречий, к созданию материальных предпосылок для «экспроприации экспроприаторов». «Капитал», однако, не только экономический труд. На примере анализа экономической структуры и исторической эволюции капиталистической формации М. доказал неопровержимость и универсальный характер метода материалистической диалектики. Открыв законы движения капиталистического способа производства, доказав, что их действие неизбежно обусловливает необходимость революционной замены его коммунистическим строем, М. расширил и углубил теоретический фундамент научного коммунизма, дал всестороннее экономическое обоснование теории пролетарской революции. Огромное значение имел труд М. для развития рабочего движения. Идейно вооружив рабочий класс, он прочно поставил его освободительную борьбу на научную основу.
М. принадлежала ведущая роль в основании Международного товарищества рабочих (Интернационала 1-го ). Он был участником учредительного собрания 28 сентября 1864, фактически возглавил руководящий орган Товарищества (позднее стал именоваться Генеральным советом). М. добился конституирования Интернационала как подлинно рабочей организации, воспрепятствовав попыткам мелкобуржуазных демократов (сторонников Дж. Мадзини и др.) лишить его пролетарского характера. В написанном М. «Учредительном манифесте Международного Товарищества Рабочих» и «Временном Уставе Товарищества» (на Женевском конгрессе 1866 превращен в постоянный) М. сумел в доступной форме, с учётом тогдашнего уровня сознания рабочих, изложить программные положения, определившие революционную направленность деятельности Интернационала — принцип классовой самостоятельности пролетарского движения («освобождение рабочего класса должно быть завоёвано самим рабочим классом»), идеи пролетарского интернационализма. Сплотив внутри Совета революционно-пролетарское ядро (Ф. Лесснер, И. Г. Эккариус и другие бывшие члены Союза коммунистов; Г. Юнг, Э. Дюпон, П. Лафарг, Р. Шо и другие), М. превратил его в боевой руководящий центр пролетарской борьбы. Программа и тактика экономической борьбы рабочего класса была намечена М. в докладе «Заработная плата, цена и прибыль» (1865) и в инструкции делегатам Генерального совета на Женевском конгрессе, положенной в основу его резолюции. В этих документах М. выступил также против недооценки политических действий, обосновал тезис о единстве экономической и политической борьбы пролетариата. Под влиянием М. Интернационал провёл ряд политических кампаний — солидарности с участниками польских восстаний (на Лондонской конференции 1865 М. дал: отпор утверждению прудонистов о том, что польский и вообще национальный вопрос чужд интересам рабочего класса), за демократическую избирательную реформу в Великобритании, против бонапартистского режима во Франции и другие. Необходимость для рабочего класса поддерживать национально-освободительное движение была обоснована М. в выступлениях и по ирландскому вопросу, разоблачавших шовинистскую позицию английских тред-юнионистов. М. разработал тактику Интернационала в вопросах войны и мира, ориентируя его на активную борьбу против милитаризма и в то же время стремясь оградить рабочий класс от влияния буржуазного пацифизма. Бессменно занимая в Генеральном совете пост секретаря-корреспондента для Германии, М. всемерно способствовал развитию немецкого рабочего движения. Заигрывание лассальянских руководителей Всеобщего германского рабочего союза (основан в мае 1863) с Бисмарком побудило М. открыто порвать с ними. Для распространения идей Интернационала в Германии М. использовал его немецкие секции. Он поддерживал руководителей революционного крыла немецкого рабочего движения В. Либкнехта и А. Бебеля в их борьбе за создание в 1869 Социал-демократической рабочей партии (эйзенахцы).
Добиваясь преодоления влияния реформистских и сектантских течений — прудонистов и лассальянцев, английских либеральных тред-юнионистов, позднее — бакунистов, М. с 1868 развернул борьбу за непосредственное введение в программу Интернационала социалистических принципов. Вопреки сопротивлению прудонистов, Брюссельским и Базельским конгрессами (1868 и 1869) были приняты резолюции о национализации земли и её недр. Конгресс в Брюсселе рекомендовал рабочим всех стран изучать 1-й том «Капитала». В 1870 по просьбе образовавшейся в Женеве Русской секции М. взял на себя обязанности секретаря-корреспондента Генерального совета для России. Члены Русской секции (Н. И. Утин, Е. Л. Дмитриева и другие) помогали М. вести борьбу с бакунистами.
В июле и сентябре 1870 М. составил два воззвания Генерального совета о франко-прусской войне, в которых шовинистической пропаганде противопоставил идею интернационального союза рабочих Франции и Германии. По предложению М. в октябре 1870 в состав Генерального совета был введён переселившийся из Манчестера в Лондон Энгельс.
Пролетарскую революцию 18 марта 1871 во Франции М. рассматривал (в частности, в письмах к Л. Кугельману 12 и 17 апреля 1871) как всемирно-исторический подвиг рабочего класса, открывший собой новую ступень в его освободительной борьбе. М. прилагал все усилия, чтобы помочь участникам Парижской Коммуны выработать правильную политику. Он был вдохновителем движения солидарности с Коммуной, а после её падения — кампании помощи коммунарам-эмигрантам. В воззвании Генерального совета «Гражданская война во Франции» М. оценил Коммуну «...глубоко, метко, блестяще и действенно...» (Ленин В. И., Полное собрание сочинений, 5 изд., т. 26, с. 49). Раскрыв значение парижских событий как первой попытки установления диктатуры пролетариата и создания новой пролетарской государственности, М. сделал вывод о необходимости замены разбитой государственной машины буржуазии государством нового типа, прообразом которого явилась Парижская Коммуна. Другой вывод, вытекавший из уроков Коммуны, был закреплен М. в решениях Лондонской конференции Интернационала (сентябрь 1871), подчеркнувших важность политической борьбы рабочего класса и необходимость создания пролетарской партии.
Разоблачению дезорганизаторской деятельности Бакунина и его сторонников была посвящена работа М. и Энгельса «Мнимые расколы в Интернационале» (март 1872). Личное участие М. в работе Гаагского конгресса (сентябрь 1872) способствовало торжеству на конгрессе принципов научного коммунизма, внесению в Устав Интернационала положений о завоевании политической власти рабочим классом, о создании пролетарской партии, расширению (вопреки обструкции бакунистов) полномочий Генерального совета. Учитывая неблагоприятные условия для деятельности Генерального совета в Европе, М. и Энгельс предложили перевести его в Нью-Йорк. Выполняя функции уполномоченных нью-йоркского Генерального совета в Западной Европе, М. и Энгельс помогли ему принять меры против бакунистских раскольников. Итоговая характеристика борьбы с бакунистами в Интернационале была дана М. и Энгельсом в работе «Альянс социалистической демократии и Международное Товарищество Рабочих» (опубликована в августе 1873). В конце 1873 деятельность Интернационала фактически прекратилась (официально был распущен в 1876). Заложив «...фундамент пролетарской международной борьбы за социализм» (Ленин В. И., там же, т. 38, с. 303), он уступил место новым формам организации рабочего класса, более соответствующим изменившейся исторической обстановке.
Усилия М. в последние годы жизни были направлены на развитие и совершенствование революционной теории, на формирование пролетарских партий в отдельных странах и укрепление интернациональных связей между ними. Работая над 2-м и 3-м томами «Капитала», М. изучил новую экономическую литературу, в частности об экономическом и социальном развитии России и США. М. подверг критике современные ему вульгарные учения: катедер-социализм («Замечания на книгу А. Вагнера „Учебник политической экономии”»), утопические взгляды Бакунина (конспект его книги «Государственность и анархия»), Е. Дюринга (глава для работы Энгельса «Анти-Дюринг»). Значительное внимание уделял М. естественным наукам: химии, агрохимии, геологии, биологии. «Математические рукописи» М. содержали самостоятельные исследования в области дифференциального исчисления. Исключительными масштабами отличались занятия М. всемирной историей. Итоги своего изучения эволюции общины М. подвёл в 1881 в набросках письма к В. И. Засулич. Здесь и в других документах им был сделан важный вывод о возможности некапиталистического пути развития отсталых народов при поддержке победившего пролетариата развитых стран. Успехи археологии, этнографии, палеонтологии побудили М. углубиться в историю первобытного общества. При конспектировании книги Г. Л. Моргана «Древнее общество», в которой он нашёл подтверждение своим выводам о коммунистическом характере первобытного строя, у М. возник план написать специальную работу на эту тему. Замечания в его конспекте были использованы затем Энгельсом в книге «Происхождение семьи, частной собственности и государства». Попытка М. суммировать свои исторические познания в виде общей синхронистической картины исторического процесса нашли отражение в четырёх тетрадях «Хронологических выписок». Высоко ценил М. работы Ч. Дарвина о происхождении видов и человека.